Résumé :
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L’objectif général de ma thèse concerne l’étude de la régulation de l’activité cardiaque chez Drosophila melanogaster. Différentes questions ont été abordées : i) la régulation par le pH de l’activité cardiaque à travers l’étude d’un Transporteur du Bicarbonate dépendant du Na+, NDAE1 ; ii) l’implication du canal TRP Painless dans la mécanosensibilité du cœur ; iii) l’élaboration de tests quantitatifs permettant de mesurer le vieillissement cardiaque chez la mouche adulte. Le Na+-Driven Anion Exchanger (NDAE1) constitue l’unique transporteur chez la Drosophile capable de transporter le Bicarbonate dépendant du Na+, alors que l’on trouve dans le génome des mammifères 7 de ces transporteurs appartenant à la famille SLC4. NDAE1 permet l’échange de protons et de Cl- avec le Na+ et HCO3- et agit de manière réversible. Etant donné l’importance potentielle et reconnue de ce type d’échangeur durant certaines pathologies cardiaques intervenant par exemple lors d’épisodes d’ischémie-reperfusion, j’ai analysé sa fonction dans l’activité cardiaque. De manière surprenante, l’inactivation du gène spécifiquement dans le tube cardiaque par interférence à l’ARN n’a aucun effet sur les paramètres mesurables de l’activité cardiaque dans des conditions basales d’élevage, ni sur la viabilité. En revanche, la fonction de NDAE1 peut être révélée dans des conditions de stress où l’on déséquilibre l’homéostasie des ions transportées dans l’échange dépendant de nDAE1. Ainsi, une acidose provoquée dans les individus privés de la fonction de NDAE1 génère de très fortes arythmies, qui sont moins présentes dans les animaux de type sauvage, et conduisent à des arrêts cardiaques définitifs. En outre, arythmies et arrêts cardiaques sont irréversibles quand le pH physiologique est restauré, contrairement aux contrôles qui retrouvent complètement leur activité cardiaque normale. De même l’activité de NDAE1 est requise pour mieux résister aux stress provoqués par l’absence de Na+, de Cl- et de HCO3- dans le milieu extracellulaire et d’adapter à un choc osmotique. En outre, j’ai mis en évidence une forte interaction génétique de ndae1 avec ncx, qui code pour l’échangeur Sodium-Calcium, et dont la fonction est de réguler l’homéostasie calcique et sodique. Cette étude constitue la première démonstration in vivo de la fonction cardiaque des Transporteurs du Bicarbonate dépendant du Na+. J’ai d’autre part contribué à l’étude de la réponse des cardiomyocytes aux stress mécaniques et participé à la démonstration que Painless, un canal TRPA de la Drosophile, était requis pour cette réponse. Finalement, dans le cadre du programme «Identification of genetic markers of cardiac aging in Drosophila», j’ai cherché à proposer des tests capables de mesurer le déclin des performances cardiaques avec l’âge. Parmi ceux-ci, le plus prometteur consiste en une quantification des arythmies mesurée par l’analyse in vivo détaillée des battements cardiaques.
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