Résumé :
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INTRODUCTION Les myopathies congénitales à cores (MC) se manifestent par un retard moteur, une faiblesse musculaire et souvent une insuffisance respiratoire. Pour environ 50% des cas le gène responsable est inconnu. OBJECTIFS L'objectif de ce projet est de clarifier les mécanismes physiopathologiques des MC en identifiant de nouveaux gènes par clonage positionnel, associant des marqueurs classiques (microsatellites) et des SNPs. MÉTHODES Nous avons collecté 21 familles informatives, dont 13 consanguines, atteintes d'une MC récessive avec scoliose et atteinte respiratoire non liée aux principaux gènes connus. Un screening du génome avec 400 marqueurs microsatellites et/ou 250000 SNPs a été analysé famille par famille puis par sous-groupe de familles phénotypiquement homogènes. Une analyse comparative visuelle et statistique des microsatellites versus SNPs a été réalisée. Les lod score ont été calculés avec le logiciel Merlin. RÉSULTATS L'analyse visuelle des microsatellites a montré 9 loci potentiels dont 2 ont été exclus après analyse statistique. L'analyse des SNPs a permis de confirmer 4 de ces loci, d'en isoler 13 supplémentaires et de réduire la taille moyenne des régions de 18Mb à 1Mb. Un de ces loci était potentiellement lié à la maladie dans toutes les familles d'un sous-groupe phénotypique. Deux autres familles ont montré une liaison au chromosome 2 incluant le gène TTN. 26 gènes candidats positionnels ont été identifiés dans ces 17 loci. DISCUSSION L'analyse combinée des 2 types de génotypage, microsatellites et SNPs est d'un réel intérêt pour le clonage positionnel et permet un gain substantiel d'informativité pour l'analyse de liaison. Plusieurs loci et différents gènes candidats positionnels ont été identifiés, dont 5 codant des protéines sarcomériques, comme la titine ; pour ces excellents candidats fonctionnels, un projet de séquençage est en cours. CONCLUSION Par un second génotypage en SNPs, nous avons précisé les loci identifiés lors du premier génotypage en microsatellites et identifié plusieurs gènes candidats pouvant être impliqués dans les MC dont le séquençage est en cours.
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