Titre : | Transgenic mice expressing mutant forms VCP/p97 recapitulate the full spectrum of IBMPFD including degeneration in muscle, brain and bone |
Revue : | Human molecular genetics, 19, 9 |
Auteurs : | Custer SK ; Neumann M ; Lu H ; Wright AC ; Taylor JP |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2010 |
Pages : | p. 1741-1755 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | ATPase ; cerveau ; cognition ; comportement ; culture cellulaire ; dégenérescence de la fibre musculaire ; drosophile ; faiblesse musculaire ; gène VCP ; génétique moléculaire ; histochimie ; immunohistochimie ; in vitro ; muscle squelettique ; mutation génétique ; myoblaste ; myopathie à inclusions avec maladie de Paget et démence frontotemporale ; myosine ; os ; ostéopénie ; physiopathologie ; protéine contenant la valosine ; radiologie ; Saccharomyces cerevisiae ; souris ; squelette ; vacuole bordée |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 15/04/2010 - Un nouveau modèle murin de myopathie à corps d'inclusion associée à une maladie de Paget osseuse et à une démence fronto-temporale La myopathie à corps d'inclusion associée à une maladie de Paget osseuse et à une démence fronto-temporale (IBMPFD), est une maladie autosomique dominante. Elle est due à des mutations dans le gène codant la valosine (VCP). Membre de la superfamille des AAA-ATPases, la VCP est une protéine ubiquitaire intervenant dans plusieurs systèmes cellulaires dont celui du protéasome, de la formation du réticulum endoplasmique et du Golgi ainsi que dans les processus anti-apoptotiques. Dans un article publié en février 2010, une équipe américaine a développé une souris exprimant la forme mutée de la VCP humaine et développant des symptômes similaires à ceux observés chez l’homme atteint d’IBMPFD. Les souris développent des troubles musculaires et osseux ainsi que des troubles de l’apprentissage et de la mémoire. L’analyse des cellules musculaires révèle notamment la présence de vacuoles bordées et d’agrégats cytoplasmiques de protéines TDP-43, caractéristiques de l’IBMPFD. L’examen radiologique montre la présence d’une ostéopénie sévère accompagnée de zones de lyse focales et de sclérose dans les vertèbres et le fémur des souris. L’activation excessive de la voie NF-kB observée dans des cellules exprimant la VCP mutée pourrait contribuer aux mécanismes pathogéniques de l’IBMPFD dans les tissus atteints. (L'actu de la myologie, site Institut de Myologie) Ce syndrome rare à transmission autosomique dominante, combinant trois affections existant indépendamment les unes des autres, est causé par une mutation dans le gène VCP (p97 chez la souris), codant pour une ATPase. Jusqu’à présent quatorze mutations du gène VCP ont été décrites dans vingt familles. Afin de faciliter l’étude de la pathogenèse de cette maladie touchant les muscles, le cerveau et les os, Custer et coll. ont généré une lignée de souris transgénique, exprimant le gène VPC humain muté, soit sur l’Arginine 155 (plus de 50% des patients), soit sur l’Alanine 232 (patients présentant des signes plus sévères). Les souris présentent les symptômes caractéristiques de la maladie humaine au niveau musculaire, osseux et comportemental. Par des analyses in vitro, les chercheurs ont aussi montré que la protéine mutée activait la voie Nf-kappaB, ouvrant une piste intéressante pour l’étude de cette maladie dans leur modèle murin. (0rphanews , 29 avril 2010) |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20147319 |
Pubmed / DOI : | DOI : 10.1093/hmg/ddq050 |