Résumé :
|
La synapse est une structure spécialisée capable d’assurer une transmission rapide et efficace entre deux cellules excitables. Cette transmission synaptique est possible grâce à l’apposition entre la zone présynaptique contenant les vésicules synaptiques chargées en neurotransmetteur, et le domaine postsynaptique présentant des agrégats de récepteurs à ce neurotransmetteur. Cette organisation des deux domaines doit donc être coordonnée, ce qui implique une collaboration étroite entre les deux cellules. Les mécanismes trans-synaptiques mis en œuvre entre les deux partenaires sont mal connus à l’heure actuelle, notamment pour le système nerveux central. Le travail réalisé au cours de cette thèse vise donc à comprendre et identifier les molécules intervenant dans ce phénomène. Dans un premier temps, nous avons étudié l’influence de l’innervation et du neurotransmetteur sur la formation des agrégats de récepteur du GABA (RGABAA) et avons constaté qu’elle est nécessaire au maintien des agrégats de récepteur (Article 1). Nous avons donc émis l’hypothèse qu’une molécule présynaptique intervient dans la différenciation des domaines postsynaptiques aux JNMs GABAergiques. Afin de tester cette hypothèse nous avons suivi la distribution d’une fusion entre le RGABAA et la YFP chez un mutant de la kinésine neuronale UNC-104. Cette analyse nous a permis de montrer qu’au moins un facteur neuronal transporté par la kinésine UNC-104 jusqu’aux synapses est requis pour la formation des agrégats de RGABAA. L’étude de la distribution du RGABAA chez un mutant qui ne synthétise pas de GABA nous a permis de constater que ce facteur n’est pas le GABA. Dans un second temps, nous avons recherché des gènes impliqués dans l’agrégation des récepteurs nicotiniques (Article 2). Nous avons donc réalisé un crible de résistance au lévamisole, qui est un agoniste nicotinique. Les individus sauvages s’hypercontractent en présence de cette drogue et meurent en quelques heures. Au cours de ce crible, nous avons identifié un mutant faiblement résistant. Nous avons cartographié la mutation et cloné le gène. Il s’agit d’un nouvel allèle de lev-10. lev-10 code une protéine transmembranaire de type I riche en domaines CUB extracellulaires. Nos travaux montrent que la formation d\'agrégats de récepteur à l’acétylcholine (RACh) à la jonction neuromusculaire est perturbée chez lev-10. Nous pensons que LEV-10 est une protéine directement impliquée dans la formation des agrégats de RACh à la JNM via son domaine extracellulaire.
|