Titre : | DMC mégaconiale : la piste des activateurs des PPAR |
Auteurs : | Rivière H, Auteur |
Type de document : | Brève |
Année de publication : | 04/05/2022 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | dystrophie musculaire congénitale |
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Texte intégral : |
Brève AFM L’administration de ciprofibrate ou de bézafibrate rééquilibre le métabolisme des acides gras et améliore les lésions des cellules musculaires de souris modèles. La dystrophie musculaire congénitale mégaconiale est une forme très rare de dystrophie musculaire congénitale (DMC). Moins de 50 cas (dont un Français) ont été recensés dans le monde depuis 1998, année de la première description. Cette maladie est due à des anomalies du gène CHKB, qui code une protéine, la choline kinase bêta, qui permet la synthèse des phospholipides, les principaux composants des membranes externes et internes des cellules, notamment celles des mitochondries. La biopsie musculaire de personnes atteintes montre des mitochondries géantes (d’où le nom de mégaconiale) qui semblent essayer de contrebalancer la perte de mitochondries anormales détruites par la cellule. Le saviez-vous ? Les acides gras peuvent être transformés dans les cellules selon trois voies différentes, pour s’adapter aux besoins de la cellule : 1/ la production d’énergie par la voie de la bêta-oxydation dans les mitochondries, 2/ le stockage sous forme de triglycérides, 3/ la synthèse de phospholipides qui maintiennent l’intégrité des membranes de la cellule. Les acides gras peuvent aussi se lier à des « récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes », les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) qui régulent leur orientation vers l’une ou l’autre de ces trois voies métaboliques. En étudiant les cellules musculaires de souris déficitaires en choline kinase bêta, modèles de la dystrophie musculaire congénitale mégaconiale, une équipe canadienne a découvert que le déficit en choline kinase bêta oriente le métabolisme des acides gras vers le stockage et non vers la fourniture d’énergie, tandis qu’il n’influence pas la synthèse de phospholipides. Il s’accompagne aussi d’une diminution des PPAR. Le traitement de ces cellules par un activateur des PPAR, le ciprofibrate ou le bézafibrate, médicaments utilisés dans l’hypercholestérolémie, réoriente les acides gras vers la production d’énergie, empêche l’accumulation de triglycérides et réduit les lésions des cellules musculaires de souris déficitaires en choline kinase bêta. Brève AIM Le ciprofibrate ou le bézafibrate associé à la choline réduit les lésions des myocytes de souris modèle de DMC mégaconiale. La choline kinase bêta (CHKB) catalyse la première étape de la formation de la phosphatidylcholine, un composant majeur des membranes cellulaires des eucaryotes. Son déficit entraine la survenue de la dystrophie musculaire congénitale mégaconiale. L’étude d’une souris KO pour le gène Chkb montre : - l’absence d’altération significative du taux de phosphatidylcholine quel que soit le stade évolutif de la maladie ; - une modification du métabolisme des lipides dans les muscles touchés, à savoir leur détournement de la fourniture d’énergie par la bêta-oxydation vers leur stockage en triglycérides au fur et à mesure de l’évolution de la maladie ; - une diminution du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR), un facteur de transcription qui oriente le métabolisme des acides gras vers le stockage, la fourniture d’énergie ou la synthèse des phospholipides. Le traitement des myocytes déficitaires en Chkb par des agonistes de PPAR (ciprofibrate, fénofibrate) permet une utilisation des acides gras par la bêta-oxydation, empêche l’accumulation de triglycérides et entraine une augmentation de l’expression de l’isoforme alpha de la choline kinase. L’administration de choline associée à du ciprofibrate ou du bézafibrate réduit très significativement les lésions des cellules musculaires. |
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