Titre : | LGMD R1 : preuve de concept de l’efficacité de la thérapie génique chez la souris |
Auteurs : | Cukierman L, Auteur |
Type de document : | Brève |
Année de publication : | 30/07/2021 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | dystrophie musculaire des ceintures |
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Texte intégral : |
Brève AFM Un produit de thérapie génique évalué à faible et forte doses s’est montré efficace aussi bien dans une souris modèle de LGMDR1 (ex-LGMD2A) jeune que plus âgée. Certaines formes de myopathies des ceintures, généralement de transmission récessive, sont dues à des anomalies dans un gène qui entrainent la perte de fonction de la protéine qu’il code. Dans ces cas-là, la mise au point d’un produit de thérapie génique visant à remplacer le gène défectueux par le gène normal à l’aide d’un vecteur, un virus adéno-associé (AAV), peut être envisagée comme piste thérapeutique. Cette approche fait d’ailleurs l’objet de six programmes de développement du laboratoire pharmaceutique Sarepta Therapeutics, en collaboration avec le Nationwide Chidren’s Hospital (Columbus, États-Unis) dans les LGMD R1 liée à la calpaïne, LGMD R5 liée au γ-sarcoglycane, LGMD R12 liée à l’anoctamine, LGMD R2 liée à la dysferline, LGMDR3 liée à l’α-sarcoglycane, LGMDR4 liée au β-sarcoglycane, les trois dernières étant déjà au stade d’essai chez l’homme. Remplacer le gène de la calpaïne 3 Une équipe du Nationwide Chidren’s Hospital (Columbus, États-Unis) dirigée par Jerry Mendell, l’investigateur principal de plusieurs essais cliniques de thérapie génique dans différentes maladies neuromusculaires, a ainsi développé un produit de thérapie génique dans la LGMD R1 liée à la calpaïne (ex-LGMD2A) appelé « AAVrh74.tMCK.hCAPN3 ». Celui-ci a été testé à deux doses différentes, une faible et une forte, dans deux groupes de souris modèles de LGMD R1, l’un âgé de 2 mois et l’autre de 5 mois, encore sans symptôme. Au terme d’un suivi de cinq mois après l’injection, les résultats mettent en évidence l’efficacité du produit aux deux doses évaluées et sur les deux groupes de souris : augmentation de la taille et de la contractilité des muscles, amélioration de la fonction musculaire et de l’endurance, absence de cardiomyopathie. Brève AIM Effet bénéfique d’une thérapie génique dans des souris modèles de LGMD R1 liée à la calpaïne Six programmes de thérapie génique sont en développement dans les myopathies des ceintures (LGMD) chez Sarepta Therapeutics, en collaboration avec le Nationwide Chidren’s Hospital (Columbus, États-Unis). Ils concernent les LGMD R1 liée à la calpaïne, LGMD R5 liée au γ-sarcoglycane, LGMD R12 liée à l’anoctamine, LGMD R2 liée à la dysferline, LGMDR3 liée à l’α-sarcoglycane et LGMDR4 liée au β-sarcoglycane, les trois dernières étant déjà en phase d’essai clinique. Ils reposent tous sur une même construction associant un vecteur AAVrh74 à un promoteur MCK qui cible spécifiquement le muscle et au gène humain normal qui vient remplacer le gène défectueux. Dans la LGMD R1 liée à la calpaïne, le produit « AAVrh74.tMCK.hCAPN3 » a été développé et étudié par une équipe de Jerry Mendell (Nationwide Chidren’s Hospital, Columbus, États-Unis) pour remplacer le gène de la calpaïne 3, protéine manquante dans cette forme de LGMD. L’injection systémique de deux doses (une forte et une faible) de ce produit a été évaluée dans deux modèles de souris atteintes de LGMD R1 asymptomatiques et âgés de 2 ou 5 mois. Les résultats obtenus après 5 mois de suivi montrent, quel que soit la dose et l’âge des souris, l’efficacité du produit tant sur le plan fonctionnel que physiologique ou histopathologique : amélioration de l’endurance sur tapis roulant, meilleure contractilité des muscles, augmentation de la taille des fibres musculaires et absence de cardiotoxicité. |
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