Titre : | LGMD R4 : une thérapie génique prometteuse |
Auteurs : | Rivière H, Auteur |
Type de document : | Brève |
Année de publication : | 25/03/2021 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | dystrophie musculaire des ceintures |
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Texte intégral : |
Brève AFM Des résultats préliminaires de l’essai de thérapie génique par le SRP-9003 montre à deux ans de l’administration une bonne tolérance et des signes d’efficacité. À l’occasion de la conférence annuelle de la Muscular Dystrophy Association (MDA), l’association américaine consacrée aux dystrophies musculaires, Sarepta Therapeutics a annoncé des résultats préliminaires très encourageants de son programme de thérapie génique dans la myopathie des ceintures (LGMD) R4 liée au β-sarcoglycane (ex-LGMD2E). Cet essai en ouvert a pour but d’évaluer sur 3 ans la bonne tolérance du SRP-9003, un produit de thérapie génique apportant le gène SGCB qui code la protéine β-sarcoglycane. Le SRP-9003 a ainsi été administré pour la première fois chez l’homme en une perfusion unique intraveineuse à une première dose chez 3 participants (cohorte 1). Puis, après un an de bonne tolérance de cette première dose dans la cohorte 1, il a été administré à une dose 4 fois plus importante chez trois autres enfants (cohorte 2). Afin de limiter une éventuelle réaction immunitaire, les participants ont aussi reçu des corticoïdes la veille de la perfusion puis pendant un mois, avec, au cours du mois qui a suivi, une diminution de dose progressive jusqu’à l’arrêt. Une bonne tolérance… • Après 2 ans de suivi pour la première cohorte et un an pour la deuxième, la bonne tolérance initiale du candidat-médicament se confirme aux deux doses, sans effet secondaire important. …et une amélioration encourageante • Une biopsie musculaire réalisée 2 mois après l’administration du SRP-9003 a montré une expression du β-sarcoglycane de plus de 50% de la normale pour la faible dose à deux ans, allant jusqu’à plus de 70% pour la plus forte dose. Cette augmentation de l’expression du β-sarcoglycane s’accompagne dans la deuxième cohorte d’une quasi normalisation de la quantité de δ- et de γ-sarcoglycanes dans au moins 60% des fibres musculaires, suggérant une reconstitution du complexe associé à la dystrophine, complexe indispensable au maintien de l’intégrité de la membrane des fibres musculaires. • Même si les scores d’une échelle fonctionnelle de mesure de la fonction motrice, la NSAD (North Star Assessment for Dysferlinopathies), semblent se stabiliser après plusieurs mois d’amélioration, les tests chronométrés comme se relever du sol, monter 4 marches, marcher 10 mètres, marcher 100 mètres, continuent de s’améliorer dans les deux cohortes. Brève AIM Dans la LGMD R4 liée au β-sarcoglycane, la thérapie génique par SRP-9003 semble bien tolérée et avoir une efficacité prometteuse Des résultats intermédiaires de l’essai de phase I/II de thérapie génique avec le SRP-9003 (scAAVrh74.MHCK7.hSGCB) chez des enfants atteints de LGMDR4 liée au β-sarcoglycane (ex-LGMD2E), âgés de 4 à 13 ans, ont été annoncés lors de la conférence annuelle de la MDA, l’association américaine des dystrophies musculaires. Cet essai de tolérance sur 3 ans d’une injection unique en perfusion intraveineuse de SRP-9003 a testé la tolérance d’une première dose pendant un an chez 3 premiers participants, avant d’administrer une dose quatre fois supérieure chez trois autres participants. L’administration du SRP-9003 était accompagnée d’une mise sous prednisone (1mg/kg/j) la veille de la perfusion et pour une durée d’un mois suivi d’un arrêt progressif sur un mois. Avec un recul de 2 ans pour la première cohorte (faible dose) et d’un an pour la deuxième (forte dose), • le SRP-9003 n’a pas entrainé d’effets secondaires graves (pas de thrombocytopénie, ni de signes d’activation du complément notamment) ; • l’expression moyenne du β-sarcoglycane était de 36% de la normale à 2 mois et de 54% à 2 ans ; • avec la forte dose, l’expression des δ- et de γ-sarcoglycanes était quasi-normale dans au moins 60% des fibres musculaires, témoignant probablement d’une restauration du complexe des protéines associées à la dystrophine ; • l’amélioration des scores de l’échelle fonctionnelle NSAD (North Star Assessment for Dysferlinopathies) a été de 5.7 en moyenne et s’est maintenue pendant les deux ans avec la faible dose (alors que ce score décline en moyenne de 4.6 sur la même période dans les études d’histoire naturelle) ; elle a été de 4 points en moyenne à un an avec la forte dose ; • tous les participants ont amélioré leurs performances aux tests chronométrés (se relever du sol, monter 4 marches, marcher 10 mètres, marcher 100 mètres…). |
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