Titre : | Nouvelle piste thérapeutique dans la CMT2A : un inhibiteur-HDAC6 |
Auteurs : | Bichat M, Auteur |
Type de document : | Brève |
Année de publication : | 28/03/2022 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | CMT2A2 ; maladie de Charcot-Marie-Tooth |
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Texte intégral : |
Brève AFM Des études en laboratoire montrent les effets neuroprotecteurs de SW-100 sur des souris modèles de CMT2A, une approche aussi étudiée dans la CMT 2D in vitro. La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A) est due à des anomalies génétiques au niveau du gène MFN2 qui code une protéine des mitochondries, la mitofusine 2. Des mitochondries à l’atteinte musculaire et sensitive Les mitochondries fournissent l’énergie nécessaire au fonctionnement des cellules. Elles doivent être régulièrement réparties tout au long des fibres nerveuses pour la bonne transmission de l’influx nerveux. Cela nécessite de transporter les mitochondries à l’intérieur des cellules nerveuses le long de leur axone. La mitofusine 2 intervient, entre autre, dans ce transport. Dans la CMT2A, les déplacements des mitochondries dans les cellules nerveuses sont diminués, en particulier au niveau des nerfs les plus grands. Cela retentit sur la transmission des informations nerveuses (perception tactile, sensation de douleur, ordre de mouvement…) et entraine à la longue une diminution de la sensibilité et de la force musculaire au niveau des pieds puis des mains qui peut s’accompagner de douleurs neuropathiques et de troubles de la vision. Une amélioration de la force musculaire, de la coordination et des douleurs chez la souris Un traitement avec une molécule qui favorise la mobilité des mitochondries, le SW-100, entraine une augmentation durable des capacités motrices de souris atteintes de CMT2A, ainsi qu’une diminution de leur atteinte sensitive et des douleurs. Le traitement est efficace qu’il soit débuté chez des souris jeunes avant l’apparition des premiers symptômes ou sur des souris plus âgées, chez qui les atteintes motrices sont déjà installées. Comment agit le SW-100 ? Le SW-100 agit sur le transport des mitochondries via les microtubules. Les microtubules jouent le rôle de rails le long desquels les mitochondries sont transportées à l’intérieur de l’axone. Le fonctionnement des microtubules est régulé par une réaction chimique qui se produit à leur surface : l’acétylation. Acétylés, les microtubules sont plus actifs et plus stables. SW-100 est un inhibiteur spécifique de l’histone-désacétylase HDAC6, une protéine qui désacétyle les microtubules. En bloquant l’action de l’histone désacétylase HDAC6, le SW-100 entraine une meilleure acétylation des microtubules et favorise un bon trafic mitochondrial. Des résultats encourageants dans d’autres CMT axonales D’autres inhibiteurs de l’histone désacétylase HDAC6 ont montré en laboratoire des effets bénéfiques dans des souris atteintes de CMT 2D ou sur des cellules prélevées chez des personnes atteintes de CMT 2D ou de CMT 2F. Brève AIM Les inhibiteurs de l’histone désacétylase dans les CMT axonales La maladie de Charcot-Marie-Tooth 2A (CMT2A) est la forme la plus fréquente de CMT axonales. Elle est due à des anomalies de la mitofusine 2, codée par le gène MFN2. La mitofusine 2 est une protéine de la membrane externe des mitochondries qui intervient dans plusieurs mécanismes mitochondriaux, dont leur transport le long des microtubules de l’axone. Dans la CMT2A, les mitochondries ont non seulement une morphologie altérée, mais leur mobilité est diminuée. Ces anomalies mitochondriales affectent le fonctionnement de l’axone et entraine à terme une atteinte distale sensitive et motrice, ainsi que des douleurs neuropathiques. Des chercheurs américains ont étudiés les effets du SW-100, un inhibiteur sélectif de l’histone désacétylase HDAC6, dans des souris atteintes de CMT 2A : • en l’absence de traitement, les microtubules distaux des nerfs sciatiques et ceux des nerfs optiques sont moins acétylés, ce qui en diminue la stabilité ; • le traitement avec le SW-100 limite l’atteinte motrice et sensitive des souris traitées, que le traitement soit commencé avant l’apparition des premiers symptômes ou alors que les atteintes sont déjà installées ; • le SW-100 augmente l’acétylation des microtubules des axones de ces nerfs, ce qui favorise le transport axonal ; • l’inactivation génétique de l’histone désacétylase HDAC6 a les mêmes effets bénéfiques sur les capacités et sur les douleurs neuropathiques que le traitement avec le SW-100, confirmant que l’action de SW-100 passe bien par l’inhibition d’HDAC6. À noter que des travaux antérieurs ont montré la capacité des inhibiteurs de l’histone désacétylase HDAC6 à améliorer les capacités motrices de souris atteintes de CMT 2D et CMT 2F. |
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