Titre : | DM1 : des oligonucléotides antisens optimisés prometteurs |
Auteurs : | Cukierman L, Auteur |
Type de document : | Brève |
Année de publication : | 28/10/2019 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | dystrophie myotonique ; dystrophie myotonique de type 1 ; glycoprotéine ; maladie neuromusculaire ; oligonucléotide antisens ; thérapie génique |
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Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Voir l’interview de D. Furling |
Texte intégral : |
Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Une équipe de l’Institut de Myologie a mis au point des oligonucléotides antisens optimisés capables de mieux pénétrer dans les cellules musculaires de souris modèles de DM1. Une piste thérapeutique à l’étude dans la dystrophie myotonique de type 1 (DM1 ou maladie de Steinert) consiste à utiliser des oligonucléotides antisens pour éliminer les répétitions de triplets anormales présentes dans le gène DMPK et à l’origine de la maladie. Ces répétitions anormales retrouvées dans la DM1 se retrouvent aussi recopiées dans l'ARN messager DMPK. Les molécules d’ARN messager anormales qui en sont issues, s’accumulent dans le noyau et forment des agrégats nucléaires séquestrant notamment la protéine MBNL1. Un premier essai clinique américain avait été mené dans ce sens avec des oligonucléotides antisens chez 48 adultes atteints de maladie de Steinert mais il s’était soldé par un échec, les oligonucléotides utilisés n’ayant pas été assez performants pour pénétrer dans les cellules musculaires. En effet, contrairement à la myopathie de Duchenne où les membranes des fibres musculaires sont fragilisées, dans la DM1, elles ne le sont pas et constituent ainsi un obstacle à l’entrée des oligonucléotides antisens dans les cellules musculaires. Une équipe de l’Institut de Myologie (Paris), en collaboration avec des chercheurs anglais et québécois, a cherché à améliorer la pénétration des oligonucléotides antisens en les couplant à un peptide (Pip6a) qui permet de mieux cibler les cellules musculaires. Les oligonucléotides antisens ainsi optimisés se sont montrés efficaces dans des cultures de cellules atteintes de DM1. Leur action sur les répétitions de triplets anormales a permis de réduire le nombre d’agrégats nucléaires et de libérer la protéine MBNL1. Dans des modèles de souris atteintes de DM1, ces oligonucléotides pénètrent efficacement dans les cellules musculaires ; la myotonie des souris est corrigée. Des faibles doses de produits sont suffisantes pour avoir un effet efficace et durable sur les symptômes des souris modèles de DM1. Ces travaux ont également été présentés à Myology 2019, le congrès international de myologie organisé par l’AFM-Téléthon. Voir l’interview de D. Furling. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Des oligonucléotides antisens optimisés qui ciblent mieux et durablement les cellules musculaires in vitro et in vivo dans la maladie de Steinert. La dystrophie myotonique de type 1 (DM1 ou maladie de Steinert) est due à des répétitions de triplets anormales présentes dans le gène DMPK. Les ARN DMPK mutés qui en sont issus s’accumulent dans le noyau où ils forment des agrégats nucléaires et entrainent en particulier la séquestration de la protéine de liaison à l’ARN, MBNL1 (Muscleblind-like 1). Une stratégie thérapeutique consiste à utiliser des oligonuclétodies antisens pour éliminer ces répétitions anormales. Un essai clinique a été mené dans ce sens aux États-Unis avec des oligonucléotides antisens (IONIS-DMPKr) chez 48 personnes atteintes de DM1, mais les oligonucléotides utilisés n’ayant pas pu pénétrer de façon efficace dans les cellules musculaires, les résultats de l’essai furent négatifs. En effet, contrairement à la myopathie de Duchenne, les membranes des fibres musculaires ne sont pas fragilisées dans la DM1 et constituent un obstacle à l’entrée des oligonucléotides antisens dans les cellules musculaires. Pour améliorer la pénétration des oligonucléotides antisens dans les cellules musculaires, l’équipe de D. Furling à l’Institut de Myologie (Paris), en collaboration avec des chercheurs anglais (l’équipe de M. Wood) et québécois (l’équipe de J. Puymirat), les a couplés à un peptide (Pip6a). Ces oligonucléotides antisens optimisés se sont montrés efficaces : - in vitro, en agissant sur les répétitions de triplets anormales, ils ont permis de réduire le nombre d’agrégats nucléaires libérant la protéine MBNL1, - in vivo, les souris modèles de DM1 ont vu leur myotonie être corrigée. Des faibles doses de produits sont suffisantes pour avoir un effet efficace et durable sur les symptômes des souris modèles de DM1. Ces travaux ont également été présentés à Myology 2019, le congrès international de myologie organisé par l’AFM-Téléthon. Voir l’interview de D. Furling. |
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