Résumé :
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La Dystrophie Facio-Scapulo-Humérale (FSHD) est la plus fréquente maladie neuromusculaire chez l'adulte (7 cas pour 100 000 naissances). D'origine autosomique dominante, elle apparait en général durant la seconde décade et se caractérise principalement par une perte de force et une fonte asymétrique des muscles du visage, des épaules et des bras puis progresse au reste du corps. L'analyse du motif répété D4Z4, dont le nombre de répétitions est diminué chez les patients, a mis en évidence la présence d'une phase ouverte de lecture codant pour un facteur de transcription appelé DUX4. Son expression a été retrouvée spécifiquement chez les patients FSHD. Mes travaux de thèse se sont concentrés sur l'étude de DUX4 et son implication dans la physiopathologie de la FSHD. Parce que la FSHD est une maladie progressive, nos analyses ont été faites sur des cultures de cellules et des biopsies fœtales FSHD1 et Contrôles. Nous avons ainsi mis en évidence pour la première fois que DUX4 est exprimé dès le stade fœtal et que les dérégulations géniques identifiées chez l'adulte sont également présentent à ce stade. De plus nos expériences semblent montrer que le niveau d'expression de DUX4 entre le fœtus et l'adulte FSHD est similaire. Enfin, le niveau d'expression de DUX4 est extrêmement restreint (environ 0,5 à 10% des noyaux), mais son effet sur un grand nombre de gènes cibles est lui très fortement prononcé et quantifiable. Des essais de co-cultures ont ainsi mis en évidence que in vivo, DUX4 est à même de diffuser d'un noyau à l'autre au sein d'une fibre musculaire et de diffuser le phénomène pathologique. Nos travaux ouvrent ainsi un nouveau champ d'étude pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques conduisant à la FSHD.
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