Titre :
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Etude in silico du complexe impliquant le domaine central de la Dystrophine, le domaine PDZ de la nNOS, l'Actine filamenteuse et les Phospholipides membranaires
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Auteurs :
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Molza AE, Auteur
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Type de document :
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Thèse/Mémoire
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Année de publication :
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2015
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Pages :
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248 p
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Langues:
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Français
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Mots-clés :
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actine
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dystrophie musculaire de Becker
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dystrophine
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étude transversale
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membrane cellulaire
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mutation génétique
;
nanoparticules
;
NO synthase
;
phospholipide
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Résumé :
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La dystrophine est une très grande protéine codée par le gène DMD et située sous la membrane plasmique des fibres musculaires. Elle joue un rôle essentiel dans le maintien de l’intégrité de la cellule musculaire lors des cycles de contraction/relaxation. Cette protéine filamenteuse est composée de quatre domaines structuraux dont le domaine central composé de 24 répétitions homologues à la spectrine. Chaque répétition est organisée en faisceau de trois alpha-hélices appelé "coiled-coil". Des mutations du gène DMD sont à l’origine des myopathies de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) qui s’accompagnent d’un déficit total ou d’une dystrophine mutée et induisent de ruptures fréquentes de la membrane des cellules musculaires. La connaissance de la structure de la dystrophine est nécessaire au développement de thérapies à ce jour inexistantes pour les myopathies. Au laboratoire, des données structurales du domaine central de la dystrophine ont été acquises par diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS, Small Angles X-ray Scattering). Cette thèse présente le développement d’une approche multi-échelle combinant des données expérimentales SAXS et des données in silico pour la reconstruction de modèles haute-résolution des fragments du domaine central de la dystrophine et d’un fragment muté observé dans une mutation BMD fréquente. Nous avons également cartographié l’interaction de ce domaine central avec deux de ses partenaires fonctionnels importants, l’actine filamenteuse et avec la synthase neuronale de l’oxyde nitrique (nNOS) et proposé les premiers modèles atomiques des complexes macromoléculaires correspondants. L’ensemble de ces résultats permettra à terme l’optimisation de thérapies pour le traitement des dystrophies musculaires. (résumé de l'auteur)
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Type de thèse :
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Thèse de Doctorat
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