Titre : | Etudes des mécanismes moléculaires de la Dystrophie Myotonique de type 1 à l'aide de cellules souches embryonnaires humaines porteuses de la mutation causale |
Auteurs : | Gauthier M, Auteur |
Type de document : | Thèse/Mémoire |
Année de publication : | 2012 |
Pages : | 185 p |
Langues: | Français |
Mots-clés : | ARN messager ; cellule souche embryonnaire ; dystrophie myotonique de type 1 ; étude transversale ; facteur de transcription ; gène DMPK ; mécanisme d'action ; modélisation ; mutation génétique ; néomycine ; physiopathologie ; répétition de triplet CTG ; toxicité |
Résumé : |
Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) représentent un nouvel outil biologique au potentiel prometteur pour l’amélioration de la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de maladies monogéniques. Cette application est dans un premier temps devenue possible grâce à l’utilisation de lignées de cellules souches embryonnaires humaines porteuses de mutation causale de pathologie, obtenues au cours d’un diagnostique pré-implantatoire.
Mon travail de thèse s’est inscrit dans la validation de ce nouveau concept en utilisant des lignées de cellules souches embryonnaires humaines porteuses de la mutation causale de la Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1). Ces cellules, ainsi que leurs progénies neurales et mésenchymateuses représentent un modèle pertinent pour l’étude des conséquences physiopathologiques de la mutation DM1 dans la mesure où elles reproduisent certaines caractéristiques moléculaires connues de la pathologie. Mon projet a eu pour objectif de caractériser d’un point de vue moléculaire et physiopathologique deux nouvelles altérations géniques identifiées par transcriptome différentiel entre les cellules contrôles et DM1. Ainsi, ce travail nous a permis d’identifier un nouveau marqueur, le facteur de transcription ZNF37A, dont l’expression est diminuée en association avec la mutation DM1 et qui serait impliqué dans les défauts myogéniques caractérisant cette pathologie. Parallèlement nous avons identifié un nouveau défaut d’épissage alternatif d’un gène impliqué dans la guidance axonale, l’EphA5 qui pourrait être impliqué dans les défauts cognitifs des patients DM1. En conclusion, l’ensemble de ce travail vise à étendre la sphère d’utilisation des cellules souches pluripotentes humaines, en particulier d’origine embryonnaire, à des fins thérapeutiques en définissant leur capacité à modéliser une maladie génétique de façon suffisamment précise pour permettre l’élaboration de biothérapies spécifiquement lié aux mécanismes moléculaires en jeu. (résumé de l'auteur) |