Titre : | The benzamide M344, a novel histone deacetylase inhibitor, significantly increases SMN2 RNA/protein levels in spinal muscular atrophy cells |
Revue : | Human genetics, 120, 1 |
Auteurs : | Riessland M ; Brichta L ; Hahnen E ; Wirth B |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2006 |
Pages : | p. 101-110 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | amyotrophie spinale ; anticorps ; biologie moléculaire ; épissage alternatif ; gène SMN2 ; immunofluorescence ; inhibiteur de l'histone désacétylase ; muscle squelettique ; protéine SMN |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 28/08/2006 - M344 et SAHA : deux nouveaux composés prometteurs pour le traitement de la SMA. Chez les personnes atteintes d'amyotrophie spinale proximale (SMA), le gène SMN1 est, soit absent, soit incapable de coder la protéine SMN. L’expression de la protéine SMN est alors fortement réduite dans tous les tissus, en particulier dans les motoneurones de la moelle épinière et le muscle squelettique. La gravité des symptômes est étroitement corrélée à la quantité de protéine SMN résiduelle dans les cellules. Dans 95% de la population, il existe une copie presque identique du gène SMN1 : le gène SMN2. Celui-ci donne naissance à deux types de protéine SMN : une protéine SMN tronquée de l’exon 7 (SMNdelta7) et non fonctionnelle et une protéine SMN fonctionnelle mais qui est en quantité insuffisante pour protéger de la maladie. Une des stratégies thérapeutiques consiste donc à renforcer l'expression du gène SMN2 pour augmenter par conséquent le taux de la protéine SMN. Les histones déacétylases (HDAC) sont des enzymes impliquées dans la modulation de l’expression des gènes. Plusieurs études ont montré que des composés capables d’inhiber ces HDAC pouvaient augmenter le taux de la protéine SMN. C’est le cas de l’acide valproïque et du phénylbutyrate. Aujourd’hui, plusieurs laboratoires cherchent à identifier de nouveaux inhibiteurs de HDAC plus efficaces et potentiellement moins toxiques. Dans deux études publiées en juillet et août 2006, une équipe allemande a évalué l’efficacité et la toxicité de nouveaux inhibiteurs de HDAC. Ils ont montré que le SAHA et le benzamide M344 étaient les deux candidats les plus prometteurs. Les deux augmentent l’expression du gène SMN2 et le taux de la protéine SMN dans des cultures cellulaires (en l’occurrence, des fibroblastes issus de patients atteints de SMA ou des neurones de rat). Le SAHA s’est avéré moins toxique que le M344 à de fortes doses, en particulier sur les cultures neuronales de rat. En outre, le SAHA, qui a déjà été utilisé dans des essais cliniques contre le cancer, est bien toléré chez l’homme et présente une bonne biodisponibilité* quand il est administré par voie orale. Le SAHA aurait enfin la capacité de passer la barrière hémato-encéphalique**. D’après les auteurs, l’ensemble de ces données suggèrent que le SAHA serait actuellement le meilleur candidat pour le traitement de la SMA. * Biodisponibilité : potentiel d’absorption et d’utilisation d’un composé par notre organisme. ** Barrière hémato-encéphalique : membrane constituée de vaisseaux sanguins et de cellules qui régularise le passage de substances provenant du sang vers le cerveau. Références : Hahnen et coll. In vitro and ex vivo evaluation of second-generation histone deacetylase inhibitors for the treatment of spinal muscular atrophy. Journal of Neurochemistry.98(1):193-202, 2006 Jul. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16724231&query_hl=14&itool=pubmed_docsum |