Titre : | Morpholino oligomer-mediated exon skipping averts the onset of dystrophic pathology in the mdx mouse |
Revue : | Molecular therapy, 15, 9 |
Auteurs : | Fletcher S ; Honeyman K ; Fall AM ; Harding PL ; Johnsen RD ; Steinhaus JP ; Moulton HM ; Iversen PL ; Wilton SD |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2007 |
Pages : | p. 1587-1592 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | biologie moléculaire ; dystrophie musculaire de Duchenne ; expression génique ; gène DMD ; immunofluorescence ; morpholino ; muscle squelettique ; mutation génétique ; myocarde ; restauration du cadre de lecture ; saut d'exon ; souris mdx ; transcription (génétique) |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 03/08/2007 - Saut d'exon par morpholinos chez la souris mdx La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée à l'X, due à un déficit en dystrophine entraînant une dégénérescence des muscles squelettiques et cardiaque. Une des stratégies thérapeutiques les plus étudiées dans la DMD est le saut d'exon. Le saut d’exon a pour objectif de supprimer la partie du gène portant la mutation afin de rétablir le cadre de lecture* et de permettre à la cellule de fabriquer une dystrophine plus courte mais fonctionnelle (quasi-dystrophine). Pour induire un saut d’exon, les chercheurs utilisent des petites molécules d’ARN : des oligonucléotides anti-sens. Les morpholinos sont des oligonucléotides anti-sens synthétisés en laboratoire, qui ont déjà donné de bons résultats chez la souris mdx, et sont plus stables que ceux actuellement à l'essai chez l'homme. Dans une étude publiée en juin 2007, une équipe australienne a voulu augmenter l'efficacité du saut d'exon par morpholinos en améliorant la pénétration des morpholinos dans la cellule. Pour cela, les chercheurs ont combiné leurs morpholinos avec un petit peptide appelé CPP (cell-penetrating peptide) qui facilite l'entrée des molécules dans les cellules. L'injection intrapéritonéale (dans le péritoine) de ce produit (CPP-morpholinos) chez des souris mdx, a restauré l'expression de la dystrophine et entraîné une réduction de la pathologie dystrophique au niveau cellulaire et ce dans tous les muscles examinés excepté le muscle cardiaque. Il est connu, par ailleurs, que les morpholinos n'atteignent pas le muscle cardiaque. Cette étude montre que l'utilisation d'un peptide CPP augmente la pénétration des morpholinos dans les cellules, entraînant ainsi une expression étendue de la dystrophine. * Dans environ 65% des cas de DMD, la mutation du gène de la dystrophine entraîne un décalage du cadre de lecture aboutissant à un arrêt prématuré de la transcription et à la synthèse d’une dystrophine non fonctionnelle. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17579573&ordinalpos=6&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum |