Titre : | Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J |
Revue : | Nature, 448, 7149 |
Auteurs : | Chow CY ; Zhang Y ; Dowling JJ ; Jin N ; Adamska M ; Shiga K ; Szigeti K ; Shy ME ; Li J ; Zhang X ; Lupski JR ; Weisman LS ; Meisler MH |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 5/07/2007 |
Pages : | p. 68-73 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | arbre généalogique ; chromosome 6 ; CMT4J ; culture cellulaire ; dégénérescence nerveuse ; électrodiagnostic ; fibroblaste ; gène FIG4 ; génétique moléculaire ; histochimie ; lettre ; muscle squelettique ; mutation génétique ; phosphatidylinositol ; phosphoinositide ; photographie ; protéine LAMP2 ; souris modèle ; système nerveux central ; tremblement ; vacuole ; vitesse de conduction nerveuse |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 06/08/2007 - L'étude de la souris "pale tremor" permet d'identifier un nouveau gène de CMT : FIG4 Dans une étude publiée en juin 2007, une équipe américaine a identifié l'origine génétique d'une nouvelle forme de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) en étudiant dans un premier temps la souris "pale tremor" (pâleur et tremblements). Ces souris présentent une maladie multi-systémique avec une dégénérescence neuronale du système nerveux central, une neuropathie périphérique et une pigmentation diluée. La neurodégénérescence néonatale des ganglions autonomes et sensoriels est suivie par une perte des neurones des couches 4 et 5 du cortex, du noyau cérébelleux et d'autres régions du cerveau. Le nerf sciatique présente un nombré réduit de larges axones myélinisés, une vitesse de conduction nerveuse plus lente et une diminution de l'amplitude des potentiels d'action. Des analyses génétiques approfondies ont permis d'identifier la mutation en cause dans cette maladie murine. La mutation correspond à l'insertion d'un transposon* dans le gène Fig4. Celui-ci code une phosphatase de PtdIns(3,5)P2. Le phosphatidylinositol-3,5-biphosphate (PtdIns(3,5)P2) est un phospholipide qui régule le trafic membranaire entre l'endosome** et le lysosome***. Les analyses immuno-histochimiques réalisées sur des fibroblastes des souris "pale tremor" ont confirmé d'ailleurs une dysfonction du lysosome. Les caractéristiques cliniques et anatomiques de la neuropathie périphérique de la souris "pale tremor" étant similaires à certains types de maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT), les auteurs ont proposé FIG4 comme gène candidat. Ils ont donc analysé le gène Fig4 chez 95 individus diagnostiqués CMT et n'ayant pas de mutations dans les gènes déjà connus. Parmi eux, quatre patients non reliés entre eux portaient des mutations pathogènes dans le gène KIAA0274 (équivalent humain du gène FIG4). Les auteurs ont appelé cette forme de CMT autosomique récessive la CMT4J. * Transposons ou élément génétique transposable : ces éléments (séquences d'ADN), présents chez tous les organismes, ont la capacité de se déplacer, de s'exciser, de s'insérer d'un endroit à un autre du génome. Ils sont souvent à l'origine de réarrangements chromosomiques (translocations, inversions...). ** Les endosomes sont des sous compartiments de la cellule, ou organelles, sur lesquels les vésicules d'endocytose s'accrochent et fusionnent pour relarguer leur contenu. *** Les lysosomes sont des vésicules localisées dans le cytoplasme, pourvues d'une membrane, et qui contiennent des enzymes (hydrolases) capables de digérer des molécules intracellulaires. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17572665&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum |