Titre : | Antisense-induced exon skipping for duplications in Duchenne muscular dystrophy |
Revue : | BioMed Central medical genetics, 8, 43 |
Auteurs : | Aartsma Rus A ; Janson AAM ; van Ommen GJB ; van Deutekom JCT |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2007 |
Pages : | p. 1-9 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | ARN ; culture cellulaire ; dystrophie musculaire de Duchenne ; dystrophine ; génétique moléculaire ; muscle squelettique ; mutation génétique ; myoblaste ; myotube ; oligonucléotide antisens ; saut d'exon |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 21/09/2007 - Le saut d'exon appliqué aux duplications dans la dystrophie musculaire de Duchenne La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée à l'X, due à un déficit en dystrophine entraînant une dégénérescence des muscles squelettiques et cardiaque. Dans environ 65% des cas de DMD, la mutation du gène de la dystrophine est une délétion qui entraîne un décalage du cadre de lecture aboutissant à un arrêt prématuré de la transcription et à la synthèse d’une dystrophine non fonctionnelle. Le saut d'exon est une stratégie thérapeutique qui a pour objectif de supprimer la partie du gène portant la mutation afin de rétablir le cadre de lecture et de permettre à la cellule de fabriquer une dystrophine plus courte mais fonctionnelle (quasi-dystrophine). D'autres types de mutations du gène de la dystrophine pourraient également être sensibles au saut d'exon. Les duplications de un ou plusieurs exons, qui représentent 7% des mutations dans la DMD, seraient une cible idéale pour le saut d'exon, puisqu'en supprimant le ou les exons dupliqués, on rétablirait la production d'un ARN messager entier et normal et donc la synthèse d'une dystrophine normale et complète. Dans une étude publiée en juillet 2007, l'équipe néerlandaise de J. van Deutekom, spécialiste du saut d'exon, a testé l'efficacité du saut d'exon sur des duplications dans des cellules provenant de garçons atteints de DMD : un avec une duplication de l'exon 45 (patient 1), deux frères avec une duplication de l'exon 44 (patients 2) et le dernier avec une grande duplication incluant les exons 52 à 62 (patient 3). Dans les cellules du patient 2, le saut d'exon a parfaitement marché puisqu'un seul exon 45 a été sauté et donc supprimé, entraînant la formation d'une dystrophine complète. Dans les cellules des patients 2, le saut d'exon était trop efficace et a induit le saut des deux exons 44 : l'original et le dupliqué, ce qui a entraîné un décalage du cadre de lecture. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont induit à la fois le saut des deux exons 44 et le saut de l'exon 43 ce qui a rétabli le cadre de lecture et a entraîné la synthèse d'une quasi-dystrophine. Enfin pour les cellules portant une grande duplication (patient 3), le saut de tous les exons dupliqués s'est avéré difficile : saut d'exon peu efficace et ciblant les exons originaux plutôt que les exons dupliqués. Cette étude suggère que le saut d'exon représente une approche thérapeutique idéale chez des patients avec des petites duplications. Pour les grandes duplications impliquant plusieurs exons, la restauration d'une quasidystrophine- ou d'une dystrophine normale est plus compliquée et dépendra de la nature et du nombre d'exons dupliqués. Accéder au schéma explicatif du saut d'exon |
Lien associé : |
http://www.institut-myologie.org/e_upload/pdf/schema_saut_dexon_applique_aux_duplications_dans_la_dmd-news4853.pdf http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17612397&ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum |