Titre : | Transient immunomodulation allows repeated injections of AAV1 and correction of muscular dystrophy in multiple muscles |
Revue : | Molecular therapy, 16, 3 |
Auteurs : | Lorain S ; Gross DA ; Goyenvalle A ; Danos O ; Davoust J ; Garcia L |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2008 |
Pages : | p. 541-547 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | dystrophie musculaire de Duchenne ; dystrophine ; immunofluorescence ; immunoglobuline ; immunomodulation ; immunosuppression ; injection ; muscle squelettique ; recherche biomédicale ; saut d'exon ; souris mdx ; vecteur AAV1 |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 20/03/2008 - Myopathie de Duchenne et saut d’exon : un traitement immuno-modulateur transitoire permet de faire plusieurs injections du produit thérapeutique chez la souris mdx La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée à l'X, due à un déficit en dystrophine entraînant une dégénérescence des muscles squelettiques et cardiaque. La stratégie thérapeutique du saut d’exon a montré de nombreuses fois son efficacité en restaurant l’expression de la dystrophine et en améliorant la maladie chez différents modèles animaux. Plusieurs essais sont également en cours chez l’homme. Différentes méthodes sont utilisées pour effectuer un saut d’exon. Celle développée par l’équipe de Luis Garcia (Institut de Myologie) consiste à apporter au sein de l’organisme, par un vecteur viral AAV1, un mini-gène U7 codant l’oligonucléotide anti-sens responsable du saut d’exon, Les expériences réalisées sur de petits animaux telles que les souris ou dans un muscle entier de chien ont fait leur preuve mais l’objectif des chercheurs est aujourd’hui de traiter un corps entier. Une des solutions serait de traiter muscle par muscle en faisant plusieurs injections à des temps différents. Cependant, cette approche pose problème car une injection d’AAV1 fait l’effet d’une vaccination contre lui pour l’organisme. Les injections suivantes n’auraient alors pas d’effet à cause d’une réaction immunitaire contre le vecteur AAV1. Dans une étude publiée en janvier 2008, l’équipe de L. Garcia a analysé ce phénomène chez la souris mdx (modèle de la DMD). Les chercheurs ont d’abord effectué une première injection avec l’AAV1-U7 dans un muscle de la patte arrière puis 15 jours après, ils ont réitéré l’expérience dans le muscle de la patte opposée. Contrairement à la première injection et comme attendu, la deuxième injection n’a pas restauré l’expression de la dystrophine. Des analyses complémentaires ont indiqué que la réaction immunitaire consistait en la production d’anticorps contre le vecteur AAV1. Pour empêcher ce phénomène, les chercheurs ont testé l’effet d’un traitement immuno-modulateur (empêchant la production d’anticorps anti-AAV1 en inhibant l’interaction entre les lymphocytes T et les lymphocytes B) de 5 jours débutant le jour de la première injection. Les résultats montrent que ce traitement transitoire est suffisant pour empêcher complètement la réaction immunitaire contre l’AAV1 et permet à la deuxième injection thérapeutique, réalisée deux semaines plus tard, d’être efficace et de restaurer la production de dystrophine. En outre et bien qu’il soit de courte durée, le traitement immuno-modulateur semble efficace sur au moins 6 mois. Des expériences complémentaires ont également montré qu’il était conseillé de faire ce traitement immuno-modulateur à chaque nouvelle injection afin de conserver l’efficacité de la suivante. Cette étude représente une avancée conséquente en termes d'application clinique de la stratégie du saut d’exon chez l’homme. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18180780?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum |
Pubmed / DOI : | DOI : 10.1038/sj.mt.6300377 |