Titre : | Preclinical PK and PD Studies on 2'-O-methyl-phosphorothioate RNA antisense oligonucleotides in the mdx mouse model |
Revue : | Molecular therapy, 18, 6 |
Auteurs : | Heemskerk H ; de Winter C ; van Kuik P ; Heuvelmans N ; Sabatelli P ; Rimessi P ; Braghetta P ; van Ommen GJB ; De Kimpe S ; Ferlini A ; Aartsma Rus A ; van Deutekom JCT |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2010 |
Pages : | p. 1210-1217 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | ARN ; biologie moléculaire ; dystrophie musculaire de Duchenne ; dystrophine ; essai préclinique ; fibre musculaire ; immunofluorescence ; oligonucléotide antisens ; saut d'exon ; souris mdx ; voie percutanée |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 01/07/2010 - Une étude préclinique de l’oligonucléotide PRO051 chez la souris mdx La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est due à une anomalie dans le gène DMD codant la dystrophine qui décale son cadre de lecture et empêche la synthèse de cette protéine. Parmi les approches thérapeutiques à l’étude, la thérapie par saut d’exons consiste à utiliser des séquences d’ADN (oligonucléotide anti-sens) pour rétablir le cadre de lecture du gène DMD et donc la synthèse d’une dystrophine fonctionnelle. Dans un article publié en avril 2010, une équipe hollandaise rapporte le résultat d’une étude préclinique visant à préciser les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’un oligonucléotide antisens 20MePS (PRO051) chez la souris mdx. Comme cela avait déjà été observé dans des études antérieures, la quantité d’oligonucléotides, et donc le saut d’exon, se sont avérés plus élevés dans les fibres musculaires déficientes en dystrophine que dans les fibres saines. La quantité et la demi-vie des oligonucléotides étaient variables selon les muscles testés. L’administration par voie intraveineuse a permis une concentration plasmatique d’oligonucléotides supérieure à celle obtenue par voie sous cutanée ou par voie intrapéritonéale, mais la biodisponibilité des oligonucléotides et la production de dystrophine étaient similaires avec les trois types d’injection. L’administration par voie sous-cutanée (plus facile) de différentes doses de PRO 051, 2 fois par semaine pendant 8 semaines, a montré un effet dose-réponse pour la quantité d’oligonucléotides dans les muscles testés, l’efficacité du saut d’exon, la quantité de dystrophine produite et finalement l’amélioration de l’intégrité et de la fonction des muscles.(L'actu de la myologie, site Institut de Myologie) |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20407428 |
Pubmed / DOI : | DOI : 10.1038/mt.2010.72f |