Title: | Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model |
Journal : | Genes and development, 24, 15 |
Authors: | Hua Y ; Sahashi K ; Hung G ; Rigo F ; Passini MA ; Bennett CF ; Krainer AR |
Material Type: | Article |
Publication Date: | 2010 |
Size: | p. 1634-1644 |
Languages: | English |
Keywords : | antisense oligonucleotides ; embryos ; gene regulation ; genotype-phenotype correlation ; immunohistochemistry ; messenger RNA ; molecular biology ; motor neurons ; mouse model ; necrosis ; proximal spinal muscular atrophy type 3 ; SMN protein ; SMN2 gene ; spinal cord ; splicing |
Abstract: |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 02/11/2010 - Succès de l'injection dans les ventricules cérébraux d'oligonuclétide antisens corrigeant l'épissage de SMN2 chez la souris atteinte de SMA de type III Les amyotrophies spinales proximales (SMA) sont liées à une réduction de l'expression de la protéine SMN, codée par le gène SMN1. Dans la SMA, le gène SMN1 est délété ou muté et ne code plus la protéine ; le gène SMN2, copie quasi identique de SMN1, présente une mutation modifiant l'épissage et aboutissant à la synthèse d'une protéine SMN majoritairement instable et tronquée. Augmenter l'expression de protéines SMN en modifiant l'épissage du gène SMN2 apparait donc comme une approche thérapeutique primordiale dans le traitement de la SMA. Dans un article publié en juillet 2010, une équipe américaine a identifié un oligonucléotide antisens de méthoxyéthyl capable de modifier l'épissage du gène SMN2 pour permettre l'expression de protéine SMN fonctionnelle. En utilisant une pompe micro-osmotique, les auteurs ont injecté cet oligonucléotide antisens dans le ventricule latéral droit de cerveau de souris transgéniques atteintes de SMA de type III exprimant le transgène SMN2 humain. Les niveaux d'ARNm SMN2 et de protéines SMN sont augmentés dans les motoneurones de la moelle épinière, avec une correction efficace de SMN2, de plusieurs mois (analysés par RT-PCR et western blot). Par ailleurs, ils notent qu'une seule injection dans les ventricules cérébraux d'oligonucléotide antisens au stade embryonnaire ou prénatal a été suffisante pour réparer les nécroses de la queue et des oreilles que ces souris présentent habituellement. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20624852 |
Pubmed / DOI : | DOI : 10.1101/gad.1941310 |