Résumé :
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Les dysferlinopathies sont des maladies musculaires récessives causées par des défauts de la dysferline. Deux principaux phénotypes ont été décrits : la dystrophie musculaire des ceintures type 2B et la myopathie distale de Miyoshi. Ces maladies sont caractérisées par une perte progressive de l'intégrité et de la force musculaire. Récemment, il a été démontré que la dysferline était impliquée dans le processus de réparation de la membrane, fournissant une première explication du mécanisme physiopathologique dans ces maladies. Actuellement, aucun traitement n'est disponible. Vu le caractère récessif des dysferlinopathies, une approche thérapeutique possible est le transfert de gènes. Cependant, la taille de l'ADNc de la dysferline avoisine les 7 kb, empêchant son introduction directe dans un vecteur Adeno Associated Virus (AAV). Afin de contourner cette limitation, nous avons mis en place une stratégie basée sur la capacité de concatémérisation des vecteurs AAV. L'ADNc de la dysferline a été introduite dans deux vecteurs AAV2/1, l'un portant un promoteur spécifique du muscle suivi par la moitié du 5' de l'ADNc et par un site donneur d'épissage, et l'autre portant un site d'épissage accepteur', l'autre moité de l'ADNc et un signal de polyadénylation. Pour tester cette approche in vivo, l'injection intramusculaire de ces deux vecteurs a été réalisée sur une modèle murin déficiente en dysferline. Nous avons pu montrer que le messager de la dysferline est correctement épissé, permettant l'expression d'une dysferline entière. Cette expression a été associée à une amélioration de l'aspect histologique du muscle, une réduction du nombre de fibres nécrotiques, la restauration des capacités de réparation de la membrane et une amélioration globale de l'activité locomotrice. Ces données appuient l'utilisation d'une telle stratégie pour le traitement de la déficience en dysferline.
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