Résumé :
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Les dysferlinopathies sont des maladies musculaires à transmission récessive dues à un défaut en dysferline. Des mutations génétiques du gène DYSF sont responsables de deux phénotypes principaux : la dystrophie des ceintures de type 2B, de type proximal et la myopathie de Miyoshi, de type distal. Ces maladies du muscle squelettique sont caractérisées par une perte progressive de l'intégrité et de la force du muscle. Il a été démontré que la dysferline est impliquée dans le processus de réparation membranaire, permettant de comprendre en partie les mécanismes pathophysiologiques de ces maladies. A l'heure actuelle, aucun traitement n'est disponible. Compte-tenu de la nature récessive des dysferlinopathies, le transfert de gène se présente comme une stratégie thérapeutique d'intérêt. Le virus associé à l'adénovirus (AAV) est le meilleur vecteur disponible pour le transfert de gène dans le muscle. Cependant, la séquence du messager de la dysferline humaine, de 6,2 kb, ne peut être contenue dans un unique vecteur AAV, leur limite d'encapsidation étant de 4,7 kb. Pour s'affranchir de ce problème, nous avons choisi une stratégie se basant sur la propriété de concatémérisation des AAV. L'ADNc de la dysferline a été réparti en deux vecteurs, un portant un promoteur muscle spécifique suivi de la partie 5' de l'ADNc de la dysferline ainsi que d'un signal donneur d'épissage et un autre portant un signal accepteur d'épissage, le restant de la dysferline et un signal de polyadénylation. Pour tester cette approche in vivo, des souris déficientes en dysferline ont reçu les deux vecteurs en injection intramusculaire. Le messager entier de la dysferline est retrouvé correctement épissé et exprimé jusqu' à au moins un an après injection. Au niveau protéique,
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