Titre : | Rationally designed small molecules targeting the RNA that causes myotonic dystrophy type 1 are potently bioactive |
Revue : | ACS chemical biology, 7, 5 |
Auteurs : | Childs-Disney JL ; Hoskins J ; Rzuczek SG ; Thornton CA ; Disney MD |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2012 |
Pages : | p. 856-862 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | ARN ; ARN messager ; dystrophie myotonique de type 1 ; épissage alternatif ; gène DMPK ; protéine MBNL ; répétition de triplet CTG |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract Des petites molécules qui ciblent l’ARN dans la DM1 La dystrophie mytonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert est liée à une répétition exagérée de triplet CTG dans le gène DMPK, transcrite en répétition CUG au sein de l’ARN. Les ARN DMPK mutés s’accumulent dans le noyau où ils forment des focis nucléaires. Ils entrainent notamment la séquestration de la protéine de liaison à l’ARN, MBNL1 (Muscleblind-like 1). Des études ont montré que l’interaction entre les répétitions d’ARN et MBNL1 pouvait être inhibée par des petites molécules, comme la pentamidine ou des dérivés du Hoechst 33258. Dans un premier article publié en février 2012, une équipe américaine a utilisé une base de données pour identifier des molécules dérivées de la pentamidine ou du Hoechst 33258 qui inhiberaient l’interaction de l’ARN avec MBNL1 avec une meilleure efficacité. Elle a mis en évidence une nouvelle molécule dérivée de l’Hoechst 33258, le bis-benzamidazole, qui améliore les défauts d’épissage de la DM1 dans des modèles cellulaires ou animaux. Dans un deuxième article publié en février 2012, cette même équipe a synthétisé une série de composés comportant un nombre variable de molécules bis-benzamidazole. Ces différents composés ont une forte affinité avec les répétitions d’ARN de la DM1 empêchant la liaison de MBNL1à ces répétitions d’ARN. De plus, ils améliorent les défauts d’épissage, le transport nucléocytoplasmique et perturbent les focis nucléaires dans des cultures cellulaires. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=22332923 |
Pubmed / DOI : | DOI : 10.1021/cb200408a |