Résumé :
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Notre laboratoire étudie les mécanismes moléculaires qui couplent les signaux électriques à la libération des neurotransmetteurs et effectue des tests sérologiques pour le diagnostic des canalopathies autoimmunes et du botulisme. Au niveau des terminaisons nerveuses des motoneurones, des vésicules synaptiques remplies d'acétylcholine s'arriment à la membrane plasmique et subissent des étapes de maturation qui les rendent compétentes pour la fusion. Quand l'influx calcique déclenche la machinerie d'exocytose, un pore de fusion connectant la lumière des vésicules synaptiques à la fente synaptique s'ouvre et permet la libération des neurotransmetteurs par exocytose. L'exocytose nécessite l'assemblage de complexes moléculaires, comprenant plusieurs familles de protéines. Les SNAREs synaptiques (syntaxine 1, SNAP-25 et VAMP2/synaptobrévine) constituent la machinerie de fusion membranaire de base. Ces protéines sont les cibles de l'activité métalloprotéasique des neurotoxines botuliques et tétanique, puissants inhibiteurs de l'exocytose. Les SNAREs sont intrinsèquement insensibles au Ca2+ et la fonction " récepteur de Ca2+ cytoplasmique " est apportée par les synaptotagmines, protéines vésiculaires qui s'associent au SNAREs et aux phospholipides acides de manière Ca2+-dépendante, conférant ainsi la sensibilité calcique à la libération d'acétylcholine. Lorsque le potentiel d'action sodique envahit la terminaison axonale, il active les canaux Ca2+ voltage-dépendants de type Cav2.1 (canaux P/Q). Ces canaux sont physiquement associés au SNAREs/synaptotagmines afin d'assurer un accroissement rapide et localisé de la concentration intraterminale en Ca2+. Ils constituent la cible principale des autoanticorps qui réduisent la libération d'acétylcholine dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS). Certains patients produisent des anticorps anti-Cav2.2 (canaux N), qui constituent un deuxième marqueur intéressant de LEMS. Alors que leur rôle dans la pathogenèse n'est pas démontré, leur titre évolue de manière indépendante de celui des anti-Cav2.1 au cours de la maladie. Les canaux potassium de type Kv1.1 déterminent la durée du potentiel d'action et contrôlent indirectement l'influx calcique au travers des canaux Cav2. Ainsi les antagonistes des canaux Kv1.1, tels que le 3,4-diaminopyridine (Firdapse), constituent un traitement efficace de LEMS, car en augmentant la durée du potentiel d'action axonal, ils stimulent l'entrée calcique et rehaussent la libération d'acétylcholine. Dans la neuromyotonie acquise (syndrome d'Isaac), ces mêmes canaux Kv1.1 sont la cible d'autoanticorps qui inhibent l'influx potassique conduisant à des crampes, fasciculations et myokymies.
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