Titre : | Altérations de l'épissage et pathologies humaines |
Auteurs : | Disset A, Auteur |
Type de document : | Thèse/Mémoire |
Année de publication : | 2005 |
Pages : | 180 p |
Langues: | Français |
Mots-clés : | ARN ; ARN messager ; dystrophie musculaire de Duchenne ; dystrophine ; épissage ; exon ; expression génique ; gems ; gène CFTR ; génétique moléculaire ; intron ; mucoviscidose ; mutation génétique ; phosphorylation ; proteine SR ; recommandation ; régulation génique ; saut d'exon |
Résumé : |
L'épissage des ARN pré-messagers est une étape essentielle pour l'expression des gènes chez les eucaryotes supérieurs. La reconnaissance des exons est réalisée par une combinaison d’éléments activateurs et inhibiteurs exoniques et/ou introniques en plus des sites consensus d’épissage canoniques. Les altérations de l’épissage jouent un rôle majeur en pathologie humaine. Ainsi, nous avons établi qu'un allèle rare (3T) dans un site polymorphe situé dans la région de polypyrimidine de l'intron 8 du gène CFTR, augmentait l'épissage alternatif de l'exon 9 de manière tissus-spécifique, et était impliqué dans une forme monosymptomatique de la mucoviscidose. Par ailleurs, nous avons montré qu'une mutation non-sens (p.Leu1417X) dans l'exon 31 du gène de la dystrophine créait un site inhibiteur d’épissage hnRNPA1-dépendant induisant un saut d’exon partiel. Le transcrit résultant reste en phase et permet d’atténuer la sévérité de la dystrophie musculaire chez le patient.
Pre-mRNA splicing is an essential step for expression of the vast majority of protein-coding genes in higher eukaryotes. Exon recognition is achieved by an arrangement of positive (splicing enhancers) and/or negative (splicing silencers) cis-acting sequence elements which can be either exonic or intronic, in addition to the classical splice-site sequences. We report two different mechanisms by which disruption of pre-mRNA splicing play a role in human disease. First we established that a rare allele (3T) at the polythymidine tract within the polypyrimidine tract of intron 8 in the CFTR gene affects alternative splicing of exon 9 in a cell-type dependent manner, and is responsible for an isolated infertility in a male patient. Secondly, we demonstrated that an exonic point mutation (p.Leu1417X) in exon 31 of the dystrophin gene causes partial exon skipping through the creation of a hnRNP A1-dependent splicing silencer, le ading to a partial rescue of the phenotype in the patient. |
Type de thèse : | Thèse |