Résumé :
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La dystrophie myotonique de Steinert (DM), maladie autosomique dominante, est la dystrophie musculaire la plus fréquente de l'adulte. Une aggravation et une précocité des symptômes au cours des générations successives est observée (phénomène d'anticipation). Le défaut moléculaire correspond à l'amplification d'un trinucléotide répété CTG localisé dans la partie 3' non traduite du gène DMPK, codant une sérine-thréonine kinase. Cette thèse a pour objectif la compréhension des mécanismes et des conséquences de l'instabilité des répétitions CTG dans la DM. Dans une première partie, nous avons étudié différents gènes, tout au long du développement fœtal humain. Le gène DMPK, dont l'étude de la méthylation et des formes d'épissage n'a pas permis de mettre en évidence de différences entre les fœtus DM et témoins, semble avoir son niveau d'ARN diminué dans le cœur et le muscle de fœtus DM par rapport aux témoins. Par contre, le gène DMAHP, localisé en 3' des répétitions, ne semble pas avoir son taux d'ARN modifié. Nous avons également montré que l'expression des chaînes lourdes de myosine embryonnaire, absente chez les témoins nouveau-nés, persiste chez les DM, expliquant le retard de maturation musculaire observé chez les nouveau-nés DM atteints très sévèrement. La deuxième partie présente notre modèle de souris transgéniques, réalisé dans le but de reproduire l'instabilité des CTG répétés et d'obtenir un phénotype DM. Les transgènes, utilisés contiennent de larges fragments d'ADN génomique (45 kb) avec le gène DMPK, les gènes voisins 59 et DMAHP et différentes répétitions : 20 (allèle normal), 55 et 300 CTG (allèles mutés). Nous avons observé une instabilité intergénérationnelle et somatique dans les souris contenant 55 et 300 CTG, mimant relativement bien ce qui est observé chez l'homme. Notre modèle semble donc un très bon outil pour analyser l'instabilité. Nous recherchons actuellement si l'instabilité observée dans nos modèles s'accompagne d'un phénotype.
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