Résumé :
|
La doxorubicine (Dox) est un puissant antitumoral, très utilisé en clinique mais associé à une cardiotoxicité conduisant à une insuffisance cardiaque (IC) sévère et irréversible. Il a été montré que l'administration précoce d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion associée à un beta-bloquant pouvait améliorer la fonction cardiaque de ces patients, suggérant un rôle important du système beta-adrénergique (beta-AR) dans cette pathologie. Le but de la première partie de ce travail de thèse a été de développer un modèle de rat en phase précoce de cardiotoxicité chronique à la Dox puis d'y évaluer précisément le remodelage beta-AR cardiaque. Nous avons observé que l'expression beta1-AR est diminuée malgré une fonction préservée, notamment par l'augmentation d'activité de l'adénylate cyclase. L'expression beta2-AR est augmentée et corrélée à une augmentation de la fonction. Enfin, ni l'expression ni la fonction beta3-AR ne sont modifiées. L'IC liée à la Dox se caractérise donc par un remodelage du système beta-AR cardiaque, comme décrit pour d'autres formes d'IC. Au stade terminal de l'IC chez l'homme, une sous-expression beta1-AR et une surexpression beta3-AR sont décrites. Cependant, le rôle précis de chaque sous-type beta-AR dans l'évolution de l'IC est mal connu. Nous envisageons donc de réaliser, dans un modèle de rat sain, des variations d'expression cardiaque de chaque sous-type beta-AR (surexpression par vecteur adénoviral, sous-expression par siRNA) et d'évaluer les conséquences de ces variations sur le plan hémodynamique et sur le remodelage beta-AR. Dans ce contexte, le second objectif de ce travail a été de mettre au point une technique d'injection intracardiaque de vecteur adénoviral chez le rat.
|