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Myasthénie : des résultats encourageants pour le zilucoplan

Marion S
2020

Notice complète Titre : Myasthénie : des résultats encourageants pour le zilucoplan Type de document : Brève Auteurs : Marion S, Auteur Année de publication : 23/03/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : essai clinique ; inhibiteur du complément ; myasthenia gravis ; recherche thérapeutique Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers la Brève du site Institut de Myologie Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Un essai clinique mené en Amérique du nord conclut aux effets positifs du zilucoplan dans la myasthénie auto-immune généralisée. Par rapport à un placebo, le zilucoplan entrainerait une amélioration significative de la force musculaire et de la sévérité des symptômes dans la myasthénie auto-immune généralisée modérée à sévère avec auto-anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholine (RCAh). Cette efficacité s’avèrerait plus marquée et plus rapide à la dose de 0,3 mg/kg que de 0,1 mg/kg. Tels sont les résultats d’un essai clinique de phase II mené dans 25 centres investigateurs, aux États-Unis et au Canada, qui a rassemblé 44 participants âgés de de 18 à 85 ans. Ils ont reçu pendant près de trois mois le zilucoplan ou un placebo. Un traitement plus ciblé Dans cette forme de myasthénie, les anti-RACh provoquent l’activation du complément, qui aboutit à la formation d’un complexe d’attaque membranaire (CAM), lequel s’attaquerait à la jonction neuromusculaire. Or le CAM est formé par les fractions 5 à 9 du complément. Initialement baptisé RA101495, le zilocuplan se lie de façon spécifique à la fraction 5 du complément (C5). Ce faisant, il empêcherait la formation du CAM. Une voie thérapeutique très empruntée Le zilucoplan s’auto-administre par voie sous-cutanée une fois par jour. Deux autres candidats-médicaments à l’essai dans la myasthénie sont, comme le zilucoplan, des inhibiteurs de C5 : • l’éculizumab (Soliris®), évalué en France dans le cadre de l’essai REGAIN ; • le ravulizumab, qui fait l’objet d’un essai clinique international impliquant deux centres investigateurs en France, à Marseille et à Garches. Dans le même temps, l’évaluation du zilucoplan dans la myasthénie se poursuit dans le cadre d’un essai clinique international de phase III. L’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris) participe également depuis fin janvier 2020 à un essai clinique de ce même candidat-médicament dans la myosite nécrosante auto-immune, une maladie également liée à un dérèglement du système immunitaire. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Le zilucoplan obtient des résultats positifs dans la myasthénie généralisée modérée à sévère avec auto-anticorps anti-RACh. Le traitement médicamenteux de la myasthénie auto-immune repose sur les anticholinestérasiques, les corticoïdes et les immunosuppresseurs, avec cependant des formes réfractaires. Une nouvelle approche thérapeutique, plus ciblée, consiste à inhiber la fraction 5 du complément (C5). Les auto-anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholine (RACh), produits par la majorité des patients atteints d’une forme généralisée de myasthénie, activent le complément. Cette activation conduit à la formation de complexes d’attaque membranaire (CAM) composés des fractions 5 à 9 du complément. Or le CAM serait délétère pour la jonction neuromusculaire. Trois anti-C5 sont développés dans la myasthénie : le zilucoplan (ou RA101495), l’éculizumab et le ravulizumab. Une efficacité plus importante et plus rapide à 0,3 mg/kg Vingt-cinq centres investigateurs aux Etats-Unis et au Canada ont mené, à partir de fin 2017, un essai clinique de phase II randomisé en double aveugle, pour évaluer la tolérance, la sécurité et l’efficacité du zilucoplan contre placebo. Il a inclus 44 participants atteints de myasthénie auto-immune généralisée modérée à sévère avec auto-anticorps anti-RACh, âgés de 18 à 85 ans. Au terme de 12 semaines d’une auto-injection quotidienne, le zilucoplan a entrainé : Le texte de cette Brève AIM est complet sur le document numérique attaché à cette notice

Voir aussi

• Clinical Effects of the Self-administered Subcutaneous Complement Inhibitor Zilucoplan in Patients With Moderate to Severe Generalized Myasthenia Gravis: Results of a Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Clinical Trial

  Howard JF Jr, Nowak RJ, Wolfe GI, et al.
  JAMA Neurology, 2020
  

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Clinical Effects of the Self-administered Subcutaneous Complement Inhibitor Zilucoplan in Patients With Moderate to Severe Generalized Myasthenia Gravis: Results of a Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Clinical Trial

Howard JF Jr, Nowak RJ, Wolfe GI, et al.
JAMA Neurology, 2020

Notice complète Revue : JAMA Neurology Titre : Clinical Effects of the Self-administered Subcutaneous Complement Inhibitor Zilucoplan in Patients With Moderate to Severe Generalized Myasthenia Gravis: Results of a Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Clinical Trial Type de document : Article Auteurs : Howard JF Jr ; Nowak RJ ; Wolfe GI ; Freimer ML ; Vu TH ; Hinton JL ; Benatar M ; Duda PW ; MacDougall JE ; Farzaneh-Far R ; Kaminski HJ ; Barohn R ; Dimachkie M ; Pasnoor M ; Farmakidis C ; Liu T ; Colgan S ; Benatar MG ; Bertorini T ; Pillai R ; Henegar R ; Bromberg M ; Gibson S ; Janecki T ; Freimer M ; Elsheikh B ; Matisak P ; Genge A ; Guidon A ; David W ; Habib AA ; Mathew V ; Mozaffar T ; Hinton JL ; Hewitt W ; Barnett D ; Sullivan P ; Ho D ; Howard JF Jr ; Traub RE ; Chopra M ; Kaminski HJ ; Aly R ; Bayat E ; Abu-Rub M ; Khan S ; Lange D ; Holzberg S ; Khatri B ; Lindman E ; Olapo T ; Sershon LM ; Lisak RP ; Bernitsas E ; Jia K ; Malik R ; Lewis-Collins TD ; Nicolle M ; Nowak RJ ; Sharma A ; Roy B ; Nye J ; Pulley M ; Berger A ; Shabbir Y ; Sachdev A ; Patterson K ; Siddiqi Z ; Sivak M ; Bratton J ; Small G ; Kohli A ; Fetter M ; Vu T ; Lam L ; Harvey B ; Wolfe GI ; Silvestri N ; Patrick K ; Zakalik K ; Duda PW ; MacDougall J ; Farzaneh-Far R ; Pontius A ; Hoarty M Editeur : United States Année de publication : 02/2020 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : essai clinique ; inhibiteur du complément ; myasthenia gravis ; recherche thérapeutique Lien associé : NCT03315130 Pubmed / DOI : Pubmed : 32065623 / DOI : 10.1001/jamaneurol.2019.5125 N° Profil MNM : 2020022 En ligne : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32065623

Voir aussi

• Myasthénie : des résultats encourageants pour le zilucoplan

  Marion S
  2020
  

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Myasthénie : de nouvelles données favorables à l’éculizumab

Marion S
2019

Notice complète Titre : Myasthénie : de nouvelles données favorables à l’éculizumab Type de document : Brève Auteurs : Marion S, Auteur Année de publication : 28/11/2019 Langues : Français (fre) Mots-clés : éculizumab ; essai clinique ; inhibiteur du complément ; maladie de la jonction neuromusculaire ; maladie neuromusculaire ; myasthenia gravis ; prise en charge thérapeutique Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Des résultats préliminaires de l’extension de l’essai REGAIN montrent une efficacité rapide et prolongée de l’éculizumab dans certaines formes de myasthénie auto-immune. L’essai clinique international REGAIN avait consisté à évaluer, contre placebo, l’efficacité et la sécurité de l’éculizumab chez 125 personnes atteintes de myasthénie auto-immune généralisée résistante aux traitements habituels. Parmi elles, 117 personnes ont pu participer ensuite à une phase d’extension de cet essai en ouvert, dans 72 centres investigateurs de 17 pays dont la France. Elles ont alors toutes reçu de l’éculizumab en perfusion, toutes les deux semaines, pendant au moins un an. Les effets de l’éculizumab seraient durables • Des résultats préliminaires de cette phase d’extension, publiés en février 2019, concluaient à une bonne tolérance du traitement ; il aurait par ailleurs entrainé une amélioration des activités de la vie quotidienne, de la force musculaire, des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie maintenue pendant 3 ans. De plus, le taux d'exacerbation de la myasthénie aurait été réduit de 75% par rapport à l'année précédant l'essai REGAIN. • D’autres résultats de l’essai REGAIN et de son extension, publiés en mars 2019, ont montré une réduction de la fatigue sous éculizumab. • Une analyse partielle des données concernant 11 malades japonais et 88 malades « caucasiens » (originaires d’Europe, d’Amérique du nord et du sud) recueillies au cours de la phase d’extension a été publiée en août 2019. En effet, pour la myasthénie, ces deux populations présentent des différences, comme une plus grande fréquence des formes à début infantile et des formes oculaires de la maladie chez les personnes asiatiques. Cette analyse partielle confirme les effets positifs de l’éculizumab précédemment décrits, lesquels se sont avérés similaires dans les deux populations de malades. Les personnes traitées initialement par placebo dans le cadre de l’essai REGAIN et qui ont reçu l’éculizumab pendant sa phase d’extension ont été plus de 60% (62,5% pour les malades japonais et 69,4% pour les caucasiens) à avoir des manifestations « minimales » de la maladie (pas de limitation ressentie des mouvements, mais faiblesse à l’examen de certains muscles) ou à être en « rémission pharmacologique » (aucun symptôme ou signe autre qu’une faiblesse à la fermeture des paupières). Ces données restent néanmoins à conforter et compléter avec les résultats définitifs de la phase d’extension, qui sont en attente de publication. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Eculizumab dans la myasthénie auto-immune : pas de différence entre les patients caucasiens et japonais, selon des résultats préliminaires. La myasthénie auto-immune est une maladie de la jonction neuromusculaire, d’origine immunitaire. Les traitements anticholinestérasiques et immunosuppresseurs ne suffisent pas à en contrôler les symptômes (fatigabilité et faiblesse musculaires fluctuantes) dans 10 à 15% des cas. Dans ces myasthénies réfractaires, l’éculizumab, un inhibiteur de la voie terminale du complément, a fait l’objet d’un essai clinique international, randomisé en double aveugle contre placebo nommé REGAIN, chez 121 participants dont 117 ont participé à une phase d’extension en ouvert dans 17 pays d’Europe, du continent américain et au Japon. Or les patients asiatiques, et notamment japonais, présentent des particularités cliniques (début plus souvent infantile, forme oculaire plus fréquente) et génétiques (antigènes HLA) par rapport aux patients caucasiens, ce qui auraient laissé présager d’une réponse thérapeutique différente à l’éculizumab. Une efficacité comparable à un an Une analyse intermédiaire partielle a porté sur 99 des participants japonais ou caucasiens de la phase d’extension de l’essai REGAIN... Le texte de cette Brève AIM est complet sur le document numérique attaché à cette notice

Voir aussi

• Long-term safety and efficacy of eculizumab in generalized myasthenia gravis

  Muppidi S, Utsugisawa K, Benatar M, et al.
  Muscle & Nerve, 2019
  

• Long-term efficacy and safety of eculizumab in Japanese patients with generalized myasthenia gravis: A subgroup analysis of the REGAIN open-label extension study

  Murai H, Uzawa A, Suzuki Y, et al.
  Journal of the neurological sciences, 2019, 407
  

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Eculizumab and Beyond: The Past, Present, and Future of Complement Therapeutics

Patriquin CJ, Kuo KHM
Transfusion medicine reviews, 2019

Notice complète Revue : Transfusion medicine reviews Titre : Eculizumab and Beyond: The Past, Present, and Future of Complement Therapeutics Type de document : Article Auteurs : Patriquin CJ, Auteur ; Kuo KHM Editeur : United States Année de publication : 10/2019 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : article de synthèse ; éculizumab ; inhibiteur du complément ; myasthenia gravis ; stratégie thérapeutique Pubmed / DOI : Pubmed : 31703946 / DOI : 10.1016/j.tmrv.2019.09.004 N° Profil MNM : 2019111 En ligne : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31703946

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Long-term efficacy and safety of eculizumab in Japanese patients with generalized myasthenia gravis: A subgroup analysis of the REGAIN open-label extension study

Murai H, Uzawa A, Suzuki Y, et al.
Journal of the neurological sciences, 2019, 407

Notice complète Revue : Journal of the neurological sciences, 407 Titre : Long-term efficacy and safety of eculizumab in Japanese patients with generalized myasthenia gravis: A subgroup analysis of the REGAIN open-label extension study Type de document : Article Auteurs : Murai H, Auteur ; Uzawa A ; Suzuki Y ; Imai T ; Shiraishi H ; Suzuki H ; Okumura M ; O'Brien F ; Wang JJ ; Fujita KP ; Utsugisawa K Editeur : Netherlands Année de publication : 08/2019 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : éculizumab ; essai clinique ; inhibiteur du complément ; maladie de la jonction neuromusculaire ; maladie neuromusculaire ; myasthenia gravis ; prise en charge thérapeutique Pubmed / DOI : Pubmed : 31698177 / DOI : 10.1016/j.jns.2019.08.004 N° Profil MNM : 2019111 En ligne : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31698177

Voir aussi

• Myasthénie : de nouvelles données favorables à l’éculizumab

  Marion S
  2019
  

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Eculizumab: A Complementary addition to existing long-term therapies for myasthenia gravis

Edmundson C, Guidon AC
Muscle & Nerve, 2019, 60, 1, p 7

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Long-term safety and efficacy of eculizumab in generalized myasthenia gravis

Muppidi S, Utsugisawa K, Benatar M, et al.
Muscle & Nerve, 2019

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Acetylcholine receptor antibody-mediated animal models of myasthenia gravis and the role of complement

Kusner LL, Sengupta M, Kaminski HJ
Annals of the New York Academy of Sciences, 2018, 1413, 1, p 136

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Eculizumab: A Review in Generalized Myasthenia Gravis

Dhillon S
Drugs, 2018, 78, 3, p 367

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Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction

Howard JF Jr
Ann N Y Acad Sci., 2017

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Future perspectives in target-specific immunotherapies of myasthenia gravis

Dalakas MC
Therapeutic advances in neurological disorders, 2015, 8, 6, p 316

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Targeting complement system to treat myasthenia gravis.

Huda R, Tüzün E, Christadoss P
Reviews in the Neurosciences, 2014, Epub, p. 1-9

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Targeting therapy to the neuromuscular junction: Proof of concept

Kusner LL, Satija N, Cheng G, et al.
Muscle & Nerve, 2014, 49, 5, p 749

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Myasthenia gravis

Silvestri NJ, Wolfe GI
Seminars in neurology, 2012, 32, 3, p 215

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Autoimmune mediated neuromuscular junction defects

Farrugia ME, Vincent A
Current opinion in neurology, 2010, 23, 5, p. 489-495

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Extraocular muscle susceptibility to myasthenia gravis. Unique immunological environment ?

Soltys J, Gong B, Kaminski HJ, et al.
Annals of the New York Academy of Sciences, 2008, 1132, p. 220-224

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Expression of the complement alternative pathway by human myoblasts in vitro. Biosynthesis of C3, factor B, factor H and factor I

Legoedec J, Gasque P, Jeanne JF, et al.
European journal of immunology, 1995, 25, 12, p 3460

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