| Texte intégral : | Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
L’utilisation de la technique CRISPR/Cas9 pour corriger le génome de souris modèle de CMT1A donne des résultats préliminaires encourageants.
La CMT1A est la forme la plus fréquente de maladie de Charcot-Marie-Tooth (ou CMT). Elle est due à une duplication du gène PMP22 : au lieu d’avoir 2 copies du gène (chacune provenant d’un des 2 parents), les personnes atteintes de CMT1A ont 3 copies du gène PMP22. La protéine PMP22 alors est produite en excès par les cellules de Schwann, ce qui fragilise les nerfs périphériques. Cette fragilisation nerveuse entraine, à la longue, une diminution de la force musculaire et de la sensibilité au niveau des jambes et des bras.
Diminuer la synthèse de PMP22
Des chercheurs coréens ont développé une approche d’édition génomique pour diminuer la production de PMP22. Pour cela, ils ont utilisé le système CRISPR/Cas9, un nouvel outil très performant d’édition génomique, pour inactiver la boîte TATA du gène PMP22, une région du gène indispensable à la fabrication de la protéine PMP22.
• Les chercheurs ont, dans un premier temps, montré sur des cellules de Schwann en culture que leur approche rend la boîte TATA du gène PMP22 inactive et diminue la quantité de PMP22 dans les cellules traitées, sans pour autant insérer d’anomalies génétiques ailleurs dans le génome des cellules.
• L’injection de leur produit d’édition génomique à des souris modèle de CMT1A, au niveau du nerf sciatique a confirmé la diminution de PMP22 dans les cellules de Schwann et a entraîné une amélioration du fonctionnement des nerfs traités (amélioration de la vitesse de conduction nerveuse).
Une technique à perfectionner dans la CMT1A
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour, non seulement, perfectionner le produit d’édition génomique, mais aussi trouver une voie d’administration permettant d’atteindre tous les nerfs et s’assurer de son absence de toxicité avant qu’il puisse être essayé chez l’être humain.
Ces recherches ayant été menées sur des souris présentant 7 à 8 copies de PMP22, ces résultats sont à confirmer sur des modèles plus proches de la maladie humaine.
Si ces premiers travaux ont montré qu’il est possible de diminuer la quantité de PMP22 grâce à l’outil CRISPR/Cas9, la façon de l’utiliser est à préciser car il y a un risque à diminuer trop fortement la quantité de PMP22 (comme cela arrive dans une autre maladie du nerf périphérique, la neuropathie tomaculaire ou neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression).
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
CMT1A : preuve de concept de l’utilisation de CRISPR/Cas9 dans la CMT1A.
La CMT1A est due à une duplication du gène PMP22 : la protéine PMP22 produite alors en excès par les cellules de Schwann désorganise la myéline et entraine à terme une atteinte des nerfs périphériques.
Des chercheurs coréens ont utilisé l’outil d’édition génomique CRIPSR/Cas 9 pour inactiver une séquence promotrice du gène PMP22 (la TATAbox) pour diminuer l’expression de PMP22.
Après avoir montré sur des cellules de Schwann en culture, que le produit entraine effectivement une diminution de PMP22 sans entrainer d’anomalies génétiques en dehors de la séquence ciblée, le produit a été injecté à des souris modèles de CMT1A, avec pour effet :
- de diminuer l’expression de PMP22 dans les cellules de Schwann de plus de 40% ;
- d’augmenter la quantité d’axones myélinisés ;
- d’améliorer les mesures à l’électromyogramme des nerfs traités (vitesse de conduction nerveuses).
Les chercheurs poursuivent leurs travaux pour mieux comprendre la corrélation entre le nombre de copies de PMP22 muté et la quantité de protéine PMP22 produites, confirmer leurs résultats sur des modèles plus proches du contexte génétique de l’être humain, trouver la meilleure voie d’administration et la bonne fenêtre thérapeutique…
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