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maladie de l'appareil locomoteurSynonyme(s)disease of the osteoarticular system ;maladie du système ostéo-articulaire ;maladie du système ostéoarticulaire ;musculo-skeletal disorder ;musculoskeletal disoder ;trouble musculo-squelettique ;trouble musculosquelettique locomotor system diseasesVoir aussi |


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Titre : SMA : la HAS se prononce sur le Zolgensma Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 20/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
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Voir l’avis sur le Zolgensma sur le site de la HASTexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
La HAS recommande le remboursement du Zolgensma pour les personnes atteintes de SMA de type I et II ou pré-symptomatiques ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2. Mais les restrictions au niveau de l’ASMR risquent de limiter en pratique l’accès dans le type II et pour les patients pré-symptomatiques avec 3 copies du gène SMN2.
En mai dernier, le Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) avait obtenu une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » en Europe et une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte en France dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA). Une nouvelle étape vient d’être franchie suite à l’évaluation du produit par la Commission de la transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) française.
Un intérêt thérapeutique différencié
Elle a rendu un avis favorable au remboursement du Zolgensma dans le traitement des seuls patients atteints d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1), avec un diagnostic clinique de SMA de type I et II, ou pré-symptomatiques ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2. Dans ces situations, la Commission de la transparence a en effet estimé le service médical rendu (ou SMR) par le Zolgensma important, ce qui peut permettre une prise en charge par la solidarité nationale. La HAS a en revanche attribué un SMR insuffisant au Zolgensma dans le traitement des patients atteints d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1) avec un diagnostic clinique de SMA de type III, et donné un avis défavorable au remboursement pour cette indication thérapeutique.
Une avancée thérapeutique diversement appréciée
Autre critère évalué, l’amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès qu’apporte un médicament par rapport aux autres traitements disponibles. La HAS a donné au Zolgensma une ASMR de niveau 3 (sur une échelle de 1 à 5) pour les patients atteints de SMA de type I ou pré-symptomatiques avec un diagnostic génétique de SMA (mutation bi-allélique du gène SMN1) et 1 à 2 copies du gène SMN2. Dans cette indication, la HAS a estimé que le Zolgensma apporte une amélioration de service médical rendu de même niveau que le Spinraza. Au vu des données existantes, elle n’a pas retenu de hiérarchisation entre ces deux traitements. Elle a en revanche attribué une ASMR de niveau 5, pour les patients symptomatiques atteints de SMA de type II, ou pour les patients pré-symptomatiques ayant 3 copies du gène SMN2. « Une ASMR 5 correspond habituellement à une situation où un nouveau médicament n’apporte aucune amélioration par rapport aux traitements déjà existants. Dans le cas présent, ce mauvais niveau d’ASMR correspond avant tout à l’absence complète de données fournies par l’industriel pour cette sous indication de l’AMM. L’ASMR 5 a notamment comme conséquence le risque du non accès à un mécanisme dérogatoire prévu pour financer les médicaments excessivement couteux » commente Christophe Duguet, Directeur des affaires publiques de l’AFM-Téléthon.
Une décision de prescription au cas par cas
Pour la Commission de la transparence, le Zolgensma constitue un traitement de première intention, au même titre que le Spinraza (nusinersen), à utiliser chez tous les patients symptomatiques atteints de SMA de type I ou chez les patients pré-symptomatiques ayant jusqu’à 2 copies du gène SMN2. Par contre, chez les patients symptomatiques atteints de SMA de type II et les patients pré-symptomatiques ayant plus de 2 copies du gène SMN2, la HAS considère qu’il convient de privilégier le Spinraza dans l’attente de données spécifiques à ces populations. Enfin, elle juge que faute de données le Zolgensma n’a pas sa place dans le traitement de la SMA de type III.
En raison de la complexité de la maladie et des traitements existants, la HAS retient la nécessité que toute prescription de traitement soit prise au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaires organisées au niveau national par la filière des maladies neuromusculaires FILNEMUS.
Christian Cottet, Directeur Général de l’AFM-Téléthon, précise par ailleurs que « cet avis de la Commission de la transparence n’est pas sans poser questions sur la stratégie de développement de ce traitement par Novartis Gene Therapies. En effet, en tant que représentante des malades, l’AFM-Téléthon ne pourrait se satisfaire du non remboursement du Zolgensma pour les patients SMA diagnostiqués type 2 ou dépistés pré-symptomatiques avec 3 copies du gène SMN2. Nous demandons fermement à Novartis de fournir rapidement les données complémentaires nécessaires et, dans cette attente, d’adapter sa politique de prix afin de permettre un accès à tous les patients pour lesquels le Zolgensma est médicalement pertinent. »
Le texte de cette Brève AFM et de la brève AIM sont complètes sur le document numérique attaché à cette notice
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Titre : DMD : de nouveaux résultats de la thérapie génique du SRP-9001 Type de document : Brève Année de publication : 15/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : dystrophie musculaire de Duchenne Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
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STexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
L’administration de l’AAV-micro-dystrophine SRP-9001 permet de produire de la dystrophine dans les muscles mais n’atteint pas la démonstration statistique des bénéfices fonctionnels observés à un an.
Le SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophine) est un produit de thérapie génique développé dans la myopathie de Duchenne (DMD) par le laboratoire Sarepta Therapeutics. Il associe un gène codant une micro-dystrophine porté par un virus adéno-associé (AAV) et dirigé par un promoteur spécifique du muscle. Un essai clinique de phase II encore en cours évalue le SRP-9001 aux États-Unis : les premiers résultats ont été livrés par le laboratoire dans un communiqué de presse du 7 janvier 2021.
Comparer le SRP-9001 à un placebo
Cet essai en double aveugle évalue l’efficacité, la tolérance et la sécurité d’utilisation du SRP-9001 chez 41 garçons atteints de DMD, âgés de 4 à 7 ans, comparé à un placebo.
- Dans la 1ère partie terminée, 20 enfants ont reçu le SRP-9001 (traitement) et les 21 autres, le placebo avec un suivi pendant un an.
- Dans la 2ème partie encore en cours, les 21 enfants initialement sous placebo ont reçu, cette fois du SRP-9001 et les 20 autres, le placebo avec une autre année de suivi.
- Dans la 3ème partie à venir, en ouvert, tous les enfants seront suivis 2 ans supplémentaires. Au final, chaque enfant aura reçu une seule fois du SRP-9001.
Presque 30 % de dystrophine dans les muscles traités
Trois mois après l’administration du produit, l’expression de la dystrophine dans les muscles des participants traités avec le SRP-9001 a augmenté de 28,1% en moyenne. Le taux de fibres musculaires exprimant la dystrophine et la réduction de créatine kinase atteignent des niveaux significatifs, satisfaisant l’un des critères principaux d’évaluation requis pour l’essai.
Des changements fonctionnels mais pas de différence significative sur l’ensemble du groupe
Les scores obtenus aux évaluations fonctionnelles avec l’échelle NSAA (North Star Ambulatory Assessment) sont en amélioration mais ne montrent pas de différence significative entre le groupe ayant reçu du SRP-9001 et celui sous placebo, 1 an après l’administration du produit, même si le bilan fonctionnel est meilleur dans le 1er groupe : ce résultat moyenné sur l’ensemble des participants fait échec au second critère principal d’évaluation de l’essai. Mais une analyse des résultats d’un sous-groupe de 16 enfants âgés de 4 à 5 ans au moment du recrutement montre une augmentation significative du score fonctionnel NSAA, de 4,3 points contre 1,9 points pour le groupe placebo. Pour le sous-groupe des 6-7 ans, cette différence n’est pas significative. Ceci semble s’expliquer par le fait que dans ce sous-groupe de malades, au moment de l’administration du produit, le groupe destiné à recevoir le SRP-9001 était davantage atteint que le groupe placebo, ce qui a pu fausser l’analyse statistique. Le traitement est, par ailleurs, bien toléré même si 85% des participants ayant reçu le SRP-9001 ont eu au moins un effet secondaire, comparé à 43% chez les participants sous placebo. L’essai se poursuit pour obtenir des résultats sur le long terme qui viendront compléter ces premières données.
D’autres essais de la micro-dystrophine en cours
D’autres produits de thérapie génique micro-dystrophine développés par différents laboratoires sont évalués en essai clinique dans la DMD :
- le laboratoire Pfizer vient de démarrer un essai clinique de phase III évaluant le PF-0693399 dans trois pays (Israël, Italie, Espagne) ; un premier participant vient d’être traité en Espagne ;
- Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, vient de démarrer les pré-inclusions d’un essai clinique évaluant son propre vecteur micro-dystrophine, en partenariat avec Sarepta Therapeutics. Cet essai se déroule en France, au Royaume-Uni, aux Etats-Unis et en Israël. Les premiers traitements n’ont pas encore commencés.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
L’injection intraveineuse de l’AAV-microdystrophine SRP-9001 entraine une production de dystrophine dans les muscles mais n’atteint pas la démonstration statistique des bénéfices fonctionnels observés à un an.
Les résultats de la première partie d’un essai clinique de phase II évaluant le SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophine) développé par le laboratoire Sarepta Therapeutics ont été annoncés dans un communiqué de presse du 7 janvier 2021...
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Titre : Pas besoin de suivi ophtalmologique avec le risdiplam (Evrysdi®) dans la SMA Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 15/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site de l'Institut de Mylogie Texte intégral : Le risdiplam (ou Evrysdi®) a obtenu en août dernier une autorisation de mise sur le marché américain pour les patients atteints d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) âgés de plus de 2 mois. En cours d’examen par les autorités réglementaires européennes, il est toujours évalué par différents essais cliniques menés dans la SMA de type II ou III (essai SUNFISH), de type I (essai FIREFISH), chez des patients âgés de 6 mois à 60 ans et ayant déjà reçu un autre traitement de la SMA (essai JEWELFISH) et chez des nourrissons pré-symptomatiques âgés de moins de 6 semaines (essai RAINBOWFISH).
Une toxicité rétinienne rapportée chez le singe…
Des études précliniques publiées en 2018 et menées chez le macaque, avec plusieurs doses de risdiplam avaient mis en évidence une toxicité rétinienne après 5 à 6 mois de traitement. Cette toxicité s’est traduite par une dégénérescence de la macula ainsi que des photorécepteurs périphériques. Dans les deux cas, les singes avaient reçu des doses plus fortes que la dose utilisée chez l’homme. Selon les auteurs, le risdiplam aurait une forte capacité à se lier à la mélanine, ce qui pourrait expliquer sa rétention dans les cellules de la rétine pigmentaire. Cette toxicité rétinienne parait néanmoins spécifique au singe.
…mais pas chez l’homme
Un suivi ophtalmologique a été réalisé tous les 2 à 6 mois chez 245 personnes recevant du risdiplam dans le cadre des essais SUNFISH, FIREFISH et JEWELFISH. Aucune anomalie de la rétine, ni fonctionnelle ni structurelle, n’a été rapportée, y compris chez les plus jeunes patients dont la maturation rétinienne s’est avérée normale. Une surveillance ophtalmologique ne serait pas nécessaire pour les patients, enfants comme adultes, recevant le risdiplam à la dose thérapeutique.Voir aussiDocuments numériques
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Titre : Maladie de McArdle : une meilleure prise en charge grâce au registre EUROMAC Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 08/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : maladie de McArdle Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
Lien vers la Brève du site de l'Institut de MylogieTexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
Rassemblant les données de 282 patients, le registre EUROMAC permet de mieux décrire les symptômes des glycogénoses musculaires, et principalement de la maladie de McArdle.
Le registre EUROMAC a été mis en place dans l’objectif de mieux comprendre et améliorer les connaissances sur la maladie de McArdle et autres glycogénoses musculaires à l’exception de la glycogénose de type II ou maladie de Pompe pour laquelle il existe un registre spécifique. Soutenu par l’Union européenne, le registre EUROMAC recueille les données de patients provenant de pays européens, dont la France, ainsi que des États-Unis.
La maladie de McArdle en tête…
En mars 2018, le registre EUROMAC recueillait les données complètes de 282 participants dont 22 étaient français. C’est la maladie de McArdle qui est la plus représentée avec 269 participants. Viennent ensuite la glycogénose de type VII (5 participants), les glycogénoses de type IIIa, IX et XV (2 participants chacune) et les glycogénoses de type X et XIV (1 participant chacune).
…avec des symptômes mieux connus
L’analyse des données des 269 participants atteints de maladie de McArdle a mis en évidence une fréquence de faiblesse musculaire durable (51,4%) plus élevée que ce qui était connu jusqu’ici, un taux de créatine kinase normal dans 6,8% des cas, une chute de la paupière supérieure ou ptosis (3%), un indice de masse corporelle et une fréquence de certaines maladies (hypothyroïdie, maladie coronarienne…) plus élevés que dans la population générale. La meilleure connaissance de ces symptômes devrait permettre une amélioration du diagnostic et de la prise en charge des personnes atteintes de maladie de McArdle.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
Des premiers résultats du registre EUROMAC.
La maladie de McArdle (ou glycogénose de type V) est la myopathie métabolique la plus fréquente. Elle se manifeste par une intolérance à l'exercice avec des myalgies, des crampes, une faiblesse musculaire. Elle s’accompagne souvent de rhabdomyolyse, d'hyperCKémie et de myoglobinurie, pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë.
Un registre européen des glycogénoses musculaires
Le registre EUROMAC a été mis en place avec le soutien de l’Union européenne pour recueillir les données de patients atteints de maladie de McArdle ainsi que d’autres glycogénoses musculaires telles que les glycogénoses de type 0, III, IV, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV et XV, à l’exception de la maladie de Pompe ou glycogénose de type II qui possède son propre registre. De l’inclusion du premier patient en 2015 jusqu’en mars 2018, les données complètes de 282 participants ont été collectées, parmi lesquels figurent 22 participants français. La grande majorité de ces patients (95,4%) étaient atteints de maladie de McArdle.
Dans la maladie de McArdle
De nouvelles caractéristiques phénotypiques ont été mises en évidence suite à l’analyse des données des 269 patients atteints de maladie de McArdle :
- une fréquence (51,4%) de faiblesse musculaire permanente plus élevée que ce qui était rapporté auparavant,
- un taux de créatine kinase normal (6,8%),
- un ptosis (3%),
- un indice de masse corporelle et une fréquence de certaines comorbidités (hypothyroïdie, maladie coronarienne…) plus importantes que dans la population générale.
Les auteurs recommandent de surveiller l’apparition de ces symptômes, qui sont moins connus et peuvent être négligés. Ils préconisent par ailleurs de ne pas exclure le diagnostic de maladie de McArdle si le taux de créatine kinase est normal et la myoglobinurie absente.Voir aussi
Creation and implementation of a European registry for patients with McArdle disease and other muscle glycogenoses (EUROMAC registry)
Pinos T, Andreu AL, Bruno C, et al.
Orphanet journal of rare diseases, 2020, 15, 1, p 187
Data from the European registry for patients with McArdle disease and other muscle glycogenoses (EUROMAC)
Scalco RS, Lucia A, Santalla A, et al.
Orphanet journal of rare diseases, 2020, 15, 1, p 330
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B_McArdle_registre_EUROMAC_20210108Adobe Acrobat PDFAvis des lecteurs Aucun avis, ajoutez le vôtre !
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Le dosage de l’activité alpha-glucosidase sur fibroblastes apporte le plus de renseignements dans le diagnostic biochimique de la maladie de Pompe
Urtizberea JA
2021
Titre : Le dosage de l’activité alpha-glucosidase sur fibroblastes apporte le plus de renseignements dans le diagnostic biochimique de la maladie de Pompe Type de document : Brève Auteurs : Urtizberea JA, Auteur Année de publication : 07/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : maladie de Pompe Lien associé : Lien vers la Brève du site de l'Institut de Mylogie Texte intégral : La maladie de Pompe est une pathologie lysosomale due à l’absence d’une protéine enzymatique intervenant dans la dégradation du glycogène. Transmise selon un mode autosomique récessif, elle se traduit par une myopathie de surcharge et presque constamment une insuffisance respiratoire restrictive. On distingue la forme du nourrisson, d’apparition très précoce et de sombre pronostic (IOPD pour Infantile Onset Pompe Disease) de la forme d’apparition plus tardive (LOPD pour Late Onset Pompe Disease). Une enzymothérapie substitutive (ERT) est disponible depuis 2006 et a très sensiblement modifié l’histoire naturelle de cette maladie, notamment chez l’enfant. Le diagnostic est affirmé sur la base de tests biochimiques (sur papier buvard, sur lymphocytes ou sur fibroblastes) puis confirmé par la présence d’anomalies dans le gène GAA. Dans un article publié en novembre 2020, des spécialistes néerlandais reviennent sur 28 ans de pratique dans le domaine du diagnostic enzymatique dont ont bénéficié, dans leur laboratoire, 1 709 personnes. Environ 10% d’entre elles se sont avérées avoir in fine une authentique maladie de Pompe. La technique la plus prédictive de la sévérité du phénotype est le dosage sur fibroblastes (avec le 4MUG comme substrat). Cette technique reste aussi la plus appropriée pour éliminer une pseudo-déficience en alpha-glucosidase, un cas de figure fréquent dans la population d’origine asiatique. Pour autant, ce dosage n’est pas réalisé en routine partout et requiert plusieurs semaines d’attente liée à la mise en culture des fibroblastes. Voir aussiDocuments numériques
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B_Pompe_fibro_20210107Adobe Acrobat PDFAvis des lecteurs Aucun avis, ajoutez le vôtre !
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La quantification globale du muscle en IRM est plus intéressante qu’une approche analytique par muscle pour juger de l’évolution de nombreuses pathologies neuromusculaires
Urtizberea JA
2021
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Deux études précisent l’évolution sous nusinersen de la fonction respiratoire chez les enfants atteints d’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1
Urtizberea JA
2020
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Une étude québécoise identifie les facteurs prédictifs de la restriction de participation sociale dans la maladie de Steinert
Urtizberea JA
2020
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Le gène MME est souvent en cause dans les formes axonales de maladie de Charcot-Marie-Tooth à révélation tardive
Urtizberea JA
2020
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L’imagerie musculaire précise le phénotype dans la myosinopathie liée au gène MYH7
Urtizberea JA
2020
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