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SMA : la HAS se prononce sur le Zolgensma

Cukierman L
2021

Notice complète Titre : SMA : la HAS se prononce sur le Zolgensma Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 20/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers les actualités du site Institut de Myologie Voir l’avis sur le Zolgensma sur le site de la HAS Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM La HAS recommande le remboursement du Zolgensma pour les personnes atteintes de SMA de type I et II ou pré-symptomatiques ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2. Mais les restrictions au niveau de l’ASMR risquent de limiter en pratique l’accès dans le type II et pour les patients pré-symptomatiques avec 3 copies du gène SMN2. En mai dernier, le Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) avait obtenu une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » en Europe et une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte en France dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA). Une nouvelle étape vient d’être franchie suite à l’évaluation du produit par la Commission de la transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) française. Un intérêt thérapeutique différencié Elle a rendu un avis favorable au remboursement du Zolgensma dans le traitement des seuls patients atteints d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1), avec un diagnostic clinique de SMA de type I et II, ou pré-symptomatiques ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2. Dans ces situations, la Commission de la transparence a en effet estimé le service médical rendu (ou SMR) par le Zolgensma important, ce qui peut permettre une prise en charge par la solidarité nationale. La HAS a en revanche attribué un SMR insuffisant au Zolgensma dans le traitement des patients atteints d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1) avec un diagnostic clinique de SMA de type III, et donné un avis défavorable au remboursement pour cette indication thérapeutique. Une avancée thérapeutique diversement appréciée Autre critère évalué, l’amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès qu’apporte un médicament par rapport aux autres traitements disponibles. La HAS a donné au Zolgensma une ASMR de niveau 3 (sur une échelle de 1 à 5) pour les patients atteints de SMA de type I ou pré-symptomatiques avec un diagnostic génétique de SMA (mutation bi-allélique du gène SMN1) et 1 à 2 copies du gène SMN2. Dans cette indication, la HAS a estimé que le Zolgensma apporte une amélioration de service médical rendu de même niveau que le Spinraza. Au vu des données existantes, elle n’a pas retenu de hiérarchisation entre ces deux traitements. Elle a en revanche attribué une ASMR de niveau 5, pour les patients symptomatiques atteints de SMA de type II, ou pour les patients pré-symptomatiques ayant 3 copies du gène SMN2. « Une ASMR 5 correspond habituellement à une situation où un nouveau médicament n’apporte aucune amélioration par rapport aux traitements déjà existants. Dans le cas présent, ce mauvais niveau d’ASMR correspond avant tout à l’absence complète de données fournies par l’industriel pour cette sous indication de l’AMM. L’ASMR 5 a notamment comme conséquence le risque du non accès à un mécanisme dérogatoire prévu pour financer les médicaments excessivement couteux » commente Christophe Duguet, Directeur des affaires publiques de l’AFM-Téléthon. Une décision de prescription au cas par cas Pour la Commission de la transparence, le Zolgensma constitue un traitement de première intention, au même titre que le Spinraza (nusinersen), à utiliser chez tous les patients symptomatiques atteints de SMA de type I ou chez les patients pré-symptomatiques ayant jusqu’à 2 copies du gène SMN2. Par contre, chez les patients symptomatiques atteints de SMA de type II et les patients pré-symptomatiques ayant plus de 2 copies du gène SMN2, la HAS considère qu’il convient de privilégier le Spinraza dans l’attente de données spécifiques à ces populations. Enfin, elle juge que faute de données le Zolgensma n’a pas sa place dans le traitement de la SMA de type III. En raison de la complexité de la maladie et des traitements existants, la HAS retient la nécessité que toute prescription de traitement soit prise au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaires organisées au niveau national par la filière des maladies neuromusculaires FILNEMUS. Christian Cottet, Directeur Général de l’AFM-Téléthon, précise par ailleurs que « cet avis de la Commission de la transparence n’est pas sans poser questions sur la stratégie de développement de ce traitement par Novartis Gene Therapies. En effet, en tant que représentante des malades, l’AFM-Téléthon ne pourrait se satisfaire du non remboursement du Zolgensma pour les patients SMA diagnostiqués type 2 ou dépistés pré-symptomatiques avec 3 copies du gène SMN2. Nous demandons fermement à Novartis de fournir rapidement les données complémentaires nécessaires et, dans cette attente, d’adapter sa politique de prix afin de permettre un accès à tous les patients pour lesquels le Zolgensma est médicalement pertinent. » Le texte de cette Brève AFM et de la brève AIM sont complètes sur le document numérique attaché à cette notice

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Pas besoin de suivi ophtalmologique avec le risdiplam (Evrysdi®) dans la SMA

Cukierman L
2021

Notice complète Titre : Pas besoin de suivi ophtalmologique avec le risdiplam (Evrysdi®) dans la SMA Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 15/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site de l'Institut de Mylogie Texte intégral : Le risdiplam (ou Evrysdi®) a obtenu en août dernier une autorisation de mise sur le marché américain pour les patients atteints d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) âgés de plus de 2 mois. En cours d’examen par les autorités réglementaires européennes, il est toujours évalué par différents essais cliniques menés dans la SMA de type II ou III (essai SUNFISH), de type I (essai FIREFISH), chez des patients âgés de 6 mois à 60 ans et ayant déjà reçu un autre traitement de la SMA (essai JEWELFISH) et chez des nourrissons pré-symptomatiques âgés de moins de 6 semaines (essai RAINBOWFISH). Une toxicité rétinienne rapportée chez le singe… Des études précliniques publiées en 2018 et menées chez le macaque, avec plusieurs doses de risdiplam avaient mis en évidence une toxicité rétinienne après 5 à 6 mois de traitement. Cette toxicité s’est traduite par une dégénérescence de la macula ainsi que des photorécepteurs périphériques. Dans les deux cas, les singes avaient reçu des doses plus fortes que la dose utilisée chez l’homme. Selon les auteurs, le risdiplam aurait une forte capacité à se lier à la mélanine, ce qui pourrait expliquer sa rétention dans les cellules de la rétine pigmentaire. Cette toxicité rétinienne parait néanmoins spécifique au singe. …mais pas chez l’homme Un suivi ophtalmologique a été réalisé tous les 2 à 6 mois chez 245 personnes recevant du risdiplam dans le cadre des essais SUNFISH, FIREFISH et JEWELFISH. Aucune anomalie de la rétine, ni fonctionnelle ni structurelle, n’a été rapportée, y compris chez les plus jeunes patients dont la maturation rétinienne s’est avérée normale. Une surveillance ophtalmologique ne serait pas nécessaire pour les patients, enfants comme adultes, recevant le risdiplam à la dose thérapeutique.

Voir aussi

• Risdiplam treatment has not led to retinal toxicity in patients with spinal muscular atrophy

  Sergott RC, Amorelli GM, Baranello G, et al.
  Annals of clinical and translational neurology, 2020
  

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Deux études précisent l’évolution sous nusinersen de la fonction respiratoire chez les enfants atteints d’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1

Urtizberea JA
2020

Notice complète Titre : Deux études précisent l’évolution sous nusinersen de la fonction respiratoire chez les enfants atteints d’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 Type de document : Brève Auteurs : Urtizberea JA, Auteur Année de publication : 18/12/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site de l'Institut de Mylogie Texte intégral : L’amyotrophie spinale infantile liée au gène SMN1 est la deuxième maladie neuromusculaire la plus fréquente chez l’enfant. Elle est due à un déficit, génétiquement déterminé, en protéine SMN et se traduit par des paralysies des membres et du tronc de sévérité variable. On en distingue quatre types selon l’âge de début et le niveau moteur maximal atteint par l’enfant (type 1 à 4). L’arrivée récente de thérapies innovantes visant à augmenter la production intrinsèque de SMN a révolutionné l’histoire naturelle de la maladie, notamment dans les formes les plus précoces. Deux articles publiés en octobre 2020 font le point sur l’évolution des paramètres respiratoires chez les enfants recevant ou ayant reçu du nusinersen (Spinraza®) par voie intrathécale. Dans le premier, des cliniciens français rapportent l’observation de seize enfants (dont deux atteints de type 1c et quatorze de type 2) dont les paramètres ventilatoires ont été étudiés au quatorzième mois du traitement. Les chiffres, comparés à ceux de l’histoire naturelle de la maladie, montrent une incontestable, bien que modeste, amélioration sous traitement. Dans le deuxième, des cliniciens israéliens sont plus mitigés dans leur appréciation de l’efficacité du traitement. Chez les vingt-et-un patients atteints de type 1 qu’ils ont été amenés à traiter par nusinersen, ils ont observé une relative stabilité des paramètres respiratoires deux ans après l’initiation du traitement. Une des explications pourrait être que les enfants ont été traités relativement tard (en moyenne à 13 mois et demi).

Voir aussi

• Assessment of respiratory muscles and motor function in children with SMA treated by nusinersen

  Gomez-Garcia de la Banda M, Amaddeo A, Khirani S, et al.
  Pediatric pulmonology, 2020
  

• Nusinersen for spinal muscular atrophy type 1: Real-world respiratory experience

  Lavie M, Diamant N, Cahal M, et al.
  Pediatric pulmonology, 2020
  

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SMA : une étude de grande ampleur sur les mutations du gène SMN1 au Brésil

Cukierman L
2020

Notice complète Titre : SMA : une étude de grande ampleur sur les mutations du gène SMN1 au Brésil Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 18/12/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers la Brève du site de l'Institut de Mylogie Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Dans cette population brésilienne, les anomalies du gène SMN1 sont plus fréquentes dans les exons 3 et 6, des données utiles pour le diagnostic prénatal. L’identification du gène responsable de l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) a été réalisée en 1995 par l’équipe de J. Melki (Paris). Les données médico-scientifiques collectées depuis ont permis notamment de montrer que près de 95% des personnes atteintes de SMA ont une perte complète du gène SMN1 (zéro copie du gène SMN1) sur leur 2 chromosomes 5. Les 5% restants présenteraient une perte du gène SMN1 sur l’un des chromosomes et une mutation dans ce gène sur l’autre chromosome. Une corrélation inverse entre le nombre de copies de gènes SMN2 et la sévérité de la maladie a également été mise en évidence dans la plupart des cas : moins il y a de copies de gènes SMN2, plus la maladie est sévère. Une proportion légèrement différente au Brésil Une nouvelle étude, menée chez 450 personnes atteintes de SMA au Brésil, rapporte une proportion légèrement différente : dans cette population brésilienne, 89,3% des personnes présentent une perte complète de gène SMN1 et 10,7% une perte du gène SMN1 sur un de ses chromosomes 5 associée à une mutation ponctuelle dans ce gène sur l’autre. Des données utiles pour le diagnostic prénatal À l’exception de quelques cas, la corrélation inverse entre le nombre de copies de gènes SMN2 et la sévérité de la maladie était respectée : la majorité des personnes atteintes de SMA de type I présentait deux copies du gène SMN2, celles atteintes de SMA de type II, trois copies, et celles atteintes de type III, trois ou quatre copies. Chez les personnes ne présentant pas une perte complète de gène SMN1 (10,7%), les anomalies les plus fréquentes (80%) étaient localisées dans les exons 3 ou 6 du gène SMN1. Les auteurs suggèrent que les anomalies dans ces deux exons soient recherchées en premier lors du diagnostic prénatal au Brésil. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Les anomalies les plus fréquentes du gène SMN1 concerneraient les exons 3 ou 6 du gène SMN1 au Brésil. Les données de la littérature ont permis d’établir la cause de l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) : 95% des personnes présentent une perte homozygote de SMN1 (aucune copie du gène SMN1) et 5% une perte hétérozygote de SMN1 (absence du gène SMN1 sur l’un des chromosomes et mutation sur l’autre). Une étude rétrospective a été réalisée au Brésil sur une population de 450 personnes atteintes de SMA composée de : - 23,3% SMA de type I, - 34% SMA de type II, - 40,7% SMA de type III, - 2% SMA de type IV. Dans cette population brésilienne, 89,3% des personnes présentent une perte homozygote de gène SMN1 et 10,7% une perte hétérozygote du gène SMN1. Dans ce dernier cas, les anomalies les plus fréquentes étaient localisées dans les exons 3 ou 6 du gène SMN1, ce qui amène les auteurs à recommander de rechercher en premier des anomalies dans ces deux exons lors du diagnostic prénatal au Brésil. Dans la majorité des cas, les personnes atteintes de SMA de type I présentaient deux copies du gène SMN2, celles de type II, trois copies, et celles de type III trois ou quatre copies. Bien que certaines personnes atteintes de SMA de type I présentaient trois copies de gène SMN2, et d’autres atteintes de SMA de type III ou IV, deux copies seulement, la corrélation inverse entre le nombre de copies de gènes SMN2 et la sévérité de la maladie était respectée dans la plupart des cas.

Voir aussi

• Intragenic variants in the SMN1 gene determine the clinical phenotype in 5q spinal muscular atrophy

  Mendonça RH, Matsui C Jr, Polido GJ, et al.
  Neurology. Genetics, 2020, 6, 5, p e505
  

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SMA de type 0 : à propos d’un nourrisson sous nusinersen

Cukierman L
2020

Notice complète Titre : SMA de type 0 : à propos d’un nourrisson sous nusinersen Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 14/12/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers la Brève du site de l'Institut de Myologie Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Une étude dans la SMA de type 0 met en évidence une légère amélioration motrice et respiratoire sous nusinersen (Spinraza®), insuffisante face à la gravité de cette forme de SMA. Décrite pour la première fois en 1999, l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) de type 0 est la forme la plus sévère de SMA. Dans ce cas de figure, qui reste très rare, la question de la mise en place très précoce d’un traitement de fond se pose : sera-t-il efficace face à la gravité de cette forme de SMA ? Peu de données ont été publiées sur ce sujet. Une équipe italienne vient apporter de nouveaux éléments de réponse en publiant l’histoire d’un nourrisson atteint de SMA de type 0 traité par nusinersen (Spinraza®) dès l’âge de 13 jours. Deux mois après le début du traitement, le nourrisson a vu sa motricité s‘améliorer de façon modérée. Malgré de légers progrès sur le plan respiratoire, une trachéotomie a toutefois été nécessaire à l’âge de 4 mois. Suite à des infections répétées et à une détérioration de la fonction cardiaque, le nourrisson s’est éteint à l’âge de 5 mois. Cette nouvelle étude, ainsi que deux autres déjà publiées sur le sujet, mettent en évidence une efficacité relative du nusinersen dans cette forme très grave de la maladie ; des informations utiles pour les familles et les cliniciens qui envisageraient un traitement dans la SMA de type 0. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Le Spinraza® dans la SMA de type 0 : une étude de cas. L’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) de type 0 est la forme la plus sévère de SMA. Elle se caractérise par l’apparition de symptômes prénataux tels qu’une réduction des mouvements du fœtus. À la naissance, des signes cliniques sévères (hypotonie, faiblesse, rétractions, difficultés à s’alimenter, insuffisance respiratoire…) viennent compléter le tableau clinique. Compte tenu de la sévérité de cette forme de SMA, faut-il traiter ces nourrissons ? Seules deux études ont été publiées jusqu’à présent sur le sujet, mettant en évidence une efficacité modérée du traitement (par Spinraza® dans un cas et par Spinraza® associé au Zolgensma® dans l’autre). Une équipe italienne rapporte en novembre 2020 l’histoire d’un couple dont le premier enfant, atteint de SMA de type 0 était décédé à l’âge de 23 jours sans traitement de fond. Pour leur deuxième enfant, lui aussi atteint de SMA de type 0 (avec une unique copie du gène SMN2), la question de la mise en place d’un traitement de fond s’est rapidement posée. La famille a été informée du manque de données sur le sujet et la décision d’initier le traitement a été prise après consultation d’un comité d’éthique. Un traitement par Spinraza® (nusinersen) a été démarré à l’âge de 13 jours. Au bout de deux mois (après la troisième dose de traitement), la motricité du nourrisson s’est modérément améliorée. La légère amélioration de la fonction respiratoire n’a pas empêchée la mise en place d’une trachéotomie à l’âge de 4 mois. Suite à des infections répétées et une détérioration de la fonction cardiaque, le nourrisson est décédé d’un arrêt cardiaque à l’âge de 5 mois. Familles et cliniciens disposent à présent de trois études sur l’efficacité relative du Spinraza® dans la SMA de type 0, qui les aideront à prendre une décision quant à la mise en place d’un traitement de fond de cette forme très sévère de SMA.

Voir aussi

• Nusinersen in type 0 spinal muscular atrophy: should we treat?

  Tiberi E, Costa S, Pane M, et al.
  Annals of clinical and translational neurology, 2020
  

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Werdnig Hoffmann Disease

Emmady PD, Bodle J
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