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SMA : résultats préliminaires de thérapie génique très encourageants

Rivière H
2019

Notice complète Titre : SMA : résultats préliminaires de thérapie génique très encourageants Type de document : Brève Auteurs : Rivière H, Auteur Année de publication : 07/05/2019 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale ; amyotrophie spinale proximale (type II) ; amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 ; échelle CHOP INTEND ; échelle Hammersmith ; essai clinique ; essai clinique de phase 1 ; essai clinique de phase 3 ; foie ; gène SMN1 ; injection intrarachidienne ; injection intraveineuse ; maladie neuromusculaire ; thérapie génique ; trouble du métabolisme calcique Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers la Brève du site Institut de Myologie Avexis, Communiqué de presse du 5 mai 2019 Avexis, Communiqué de presse du 16 avril 2019 Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Bonne tolérance, meilleures performances motrices et survie prolongée dans les essais cliniques du zolgensma® (AVXS-101) dans l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 Dans un communiqué de presse du 5 mai 2019, Avexis, une filiale de Novartis, annonce la présentation, lors du congrès annuel de l’American Academy of Neurology (du 4 au 10 mai 2019, Philadelphie, États-Unis), de résultats intermédiaires encourageants de différents essais du zolgensma® (AVXS-101). Ce candidat-médicament est un produit de thérapie génique que la société Avexis a développé pour l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (SMA), en s’appuyant sur des travaux réalisés à Généthon. Plusieurs essais cliniques internationaux l’évaluent actuellement chez des enfants atteints de différentes formes de SMA, âgés de moins de 6 semaines à 5 ans. Un gain fonctionnel ▪ L’essai STRONG, un essai de phase I en ouvert, s’adresse à des enfants atteints de SMA de Type II, âgés de 6 mois à 2 ans (groupe A) et de 2 à 5 ans (groupe B). Trois doses de zolgensma (AVXS-101), administré en une seule injection intrathécale au plus près du système nerveux central, sont évaluées. Cinq à 12 mois après le traitement, un gain moteur de 4,2 points sur l’échelle Hammersmith a été retrouvé chez les 26 enfants devenus assez grands pour effectuer les évaluations fonctionnelles motrices (7 enfants du groupe A et 19 du groupe B), avec de très bons résultats pour 10 d’entre eux. Deux enfants ont été capables de se mettre debout seuls et l’un deux a pu marcher seul. Les effets secondaires semblent moins marqués que par voie intra-veineuse. Vivre plus longtemps et mieux respirer ▪ L’essai STR1VE, un essai de phase III en ouvert, encore en cours aux États-Unis, concerne les nourrissons atteints de SMA de type I, âgés de moins de 6 mois. Le zolgensma® (AVXS-101) leur a été administré en une seule injection intraveineuse. Les données recueillies montrent que 95 % des patients vivent plus longtemps et sans ventilation assistée alors que sans traitement, 25 % seulement des enfants atteints de SMA de type I atteignent l’âge moyen 13,6 mois. Les enfants traités se portent aussi mieux sur le plan moteur : 11 % d’entre eux tiennent assis sans aide à 11,9 mois, en moyenne 8,2 mois après traitement. Un équivalent de l’essai STR1VE a lieu en Europe, y compris en France : l’essai STR1VE-EU. ▪ L’essai SPRINT, un essai de phase III international (qui n’a pas lieu en France) en ouvert, encore en cours, s’adresse à des nourrissons atteints de SMA âgés de moins de 6 semaines n’ayant pas encore de symptômes de la maladie. Ils ont reçu une injection par voie intraveineuse de zolgensma® (AVXS-101). Dans cet essai, 18 enfants ont été recrutés. Tous sont vivants et aucun n’a présenté d’incident médical en lien avec la SMA. Les 8 participants qui n’ont que 2 copies de SMN2 ont amélioré leurs performances motrices (mesurée avec l’échelle CHOP-INTEND) dès le premier mois après l’injection et ont atteint un développement moteur normal pour leur âge (avec un suivi de près de 5 mois et demi) : se tenir assis sans aide est possible après traitement pour 4 enfants sur 18 et se lever sans assistance pour l’un d’eux. Le zolgensma® a été globalement bien toléré, même si des effets secondaires hépatiques parfois importants, une fatigue ou une hypercalcémie ont été constatés chez certains patients, à travers ces essais. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie A l’occasion du congrès annuel de l’AAN, Avexis annonce des résultats préliminaires de thérapie génique très encourageants dans la SMA Le zolgensma® (AVXS-101) est un candidat-médicament de thérapie génique que la société Avexis (une filiale de Novartis), en s’appuyant sur des travaux réalisés à Généthon, a développé dans l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (SMA). Plusieurs essais cliniques internationaux évaluent actuellement le zolgensma® chez des enfants atteints de différentes formes de SMA, âgés de moins de 6 semaines à 5 ans. Les résultats préliminaires de ces essais ont été présentés lors du congrès annuel de l’American Academy of Neurology à Philadelphie. Le zolgensma® a été globalement bien toléré, même si des effets secondaires hépatiques parfois importants, une fatigue ou une hypercalcémie ont été constatés chez certains patients, à travers ces essais. Le texte de cette Brève AFM est complet sur le document numérique attaché à cette notice

Voir aussi

• SMA : Avexis annonce de nouveaux essais de thérapie génique

  Cukierman L
  2018
  

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Phosphorylase Kinase Deficiency : Synonyms: Glycogen Storage Disease Type IX, GSDIX, PhK Deficiency, Phosphorylase b Kinase Deficiency

Herbert M, Goldstein JL, Rehder C, et al.
GeneReviews® [Internet], 2018

Notice complète Revue : GeneReviews® [Internet] Titre : Phosphorylase Kinase Deficiency : Synonyms: Glycogen Storage Disease Type IX, GSDIX, PhK Deficiency, Phosphorylase b Kinase Deficiency Type de document : Article Auteurs : Herbert M ; Goldstein JL ; Rehder C ; Austin S ; Kishnani PS ; Bali DS Année de publication : 01/11/2018 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : activité enzymatique ; article de synthèse ; classification des maladies ; conseil génétique ; corrélation génotype-phénotype ; déficit en phosphorylase kinase ; description de la maladie ; diagnostic biochimique ; diagnostic différentiel ; diagnostic moléculaire ; foie ; génétique moléculaire ; grossesse ; hypoglycémie ; muscle squelettique ; pénétrance ; prévention des complications ; prise en charge thérapeutique ; suivi du malade ; variabilité clinique Résumé : Initial Posting: May 31, 2011; Last Update: November 1, 2018. Clinical characteristics. Phosphorylase kinase (PhK) deficiency causing glycogen storage disease type IX (GSD IX) results from deficiency of the enzyme phosphorylase b kinase, which has a major regulatory role in the breakdown of glycogen. The two types of PhK deficiency are liver PhK deficiency (characterized by early childhood onset of hepatomegaly and growth restriction, and often, but not always, fasting ketosis and hypoglycemia) and muscle PhK deficiency, which is considerably rarer (characterized by any of the following: exercise intolerance, myalgia, muscle cramps, myoglobinuria, and progressive muscle weakness). While symptoms and biochemical abnormalities of liver PhK deficiency were thought to improve with age, it is becoming evident that patients need to be monitored for long-term complications such as liver fibrosis and cirrhosis. Diagnosis/testing. The enzyme PhK comprises four copies each of four subunits (alpha, beta, gamma, and delta). Pathogenic variants in: PHKA1, encoding subunit alpha, cause the rare X-linked disorder muscle PhK deficiency; PHKA2, also encoding subunit alpha, cause the most common form, liver PhK deficiency (X-linked liver glycogenosis); PHKB, encoding subunit beta, cause autosomal recessive PhK deficiency in both liver and muscle; PHKG2, encoding subunit gamma, cause autosomal recessive liver PhK deficiency. The diagnosis of PhK deficiency is established in a proband with the characteristic clinical findings, a family history of suspected storage disease, and/or a hemizygous pathogenic variant in PHKA1 or PHKA2 or biallelic pathogenic variants in PHKB or PHKG2 identified by molecular genetic testing. Management. Treatment of manifestations: Liver PhK deficiency. Hypoglycemia can be prevented with frequent daytime feedings that are high in complex carbohydrates and protein. When hypoglycemia or ketosis is present, Polycose® or fruit juice is given orally as tolerated or glucose by IV. Liver manifestations (e.g., cirrhosis, liver failure, portal hypertension) are managed symptomatically. Muscle PhK deficiency. Physical therapy based on physical status and function; optimization of blood glucose concentrations by a metabolic nutritionist based on activity. Surveillance: Liver PhK deficiency. Regular evaluation by a metabolic physician and a metabolic nutritionist. Monitoring of blood glucose concentration and blood ketones routinely as well as during times of stress (e.g., illness, intense activity, rapid growth, puberty) and reduced food intake. In children younger than age 18 years, liver ultrasound examination should be performed every 12 to 24 months. With increasing age, CT or MRI using intravenous contrast should be considered to evaluate for complications of liver disease. Echocardiogram should be performed at least every two years. Muscle PhK deficiency. Regular evaluation by a metabolic physician, a metabolic nutritionist, and a physical therapist. Agents/circumstances to avoid: Liver PhK deficiency. Large amounts of simple sugars as they will increase liver storage of glycogen; prolonged fasting; high-impact contact sports if significant hepatomegaly is present; drugs known to cause hypoglycemia such as insulin and insulin secretogogues (the sulfonylureas) or drugs known to mask symptoms of hypoglycemia such as beta blockers; alcohol (which may predispose to hypoglycemia). Muscle PhK deficiency. Vigorous exercise; medications like succinylcholine and statins that can cause rhabdomyolysis. Evaluation of relatives at risk: Molecular genetic testing (if the family-specific pathogenic variant[s] are known) and/or evaluation by a metabolic physician (if the family-specific pathogenic variant[s] are not known) allows early diagnosis and treatment for sibs at increased risk for GSD IX. Pregnancy management: Individualized dietary management is necessary to maintain euglycemia throughout pregnancy. Genetic counseling. PHKA2-related liver PhK deficiency and PHKA1-related muscle PhK deficiency are inherited in an X-linked manner. PHKB-related liver and muscle PhK deficiency and PHKG2-related liver PhK deficiency are inherited in an autosomal recessive manner. X-linked inheritance. If the mother of the proband has a pathogenic variant, the chance of transmitting it in each pregnancy is 50%. Males who inherit the pathogenic variant will be affected; females who inherit the pathogenic variant will be heterozygotes (carriers); the development of symptoms in individuals depends on the pattern of X-chromosome inactivation. Affected males pass the pathogenic variant to all of their daughters and none of their sons. Autosomal recessive inheritance. At conception, each sib of an affected individual has a 25% chance of being affected, a 50% chance of being an asymptomatic carrier, and a 25% chance of being unaffected and not a carrier. Carrier testing for at-risk relatives, prenatal testing for pregnancies at risk, and preimplantation genetic testing are possible if the pathogenic variant(s) in the family have been identified. Lien associé : Texte complet disponible en accès libre sur Bookshelf GeneReviews® Pubmed / DOI : Pubmed : 21634085

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Cibler le foie pour traiter les muscles : La recherche c'est prouvé

Dupuy-Maury F
VLM. Vaincre les myopathies, 2018, 184, p. 19-21

Notice complète Revue : VLM. Vaincre les myopathies, 184 Titre : Cibler le foie pour traiter les muscles : La recherche c'est prouvé Type de document : VLM Auteurs : Dupuy-Maury F, Auteur Année de publication : 03/2018 Pages : p. 19-21 Langues : Français (fre) Mots-clés : enzyme ; essai clinique ; faiblesse musculaire ; foie ; gène GAA ; Généthon ; injection ; maladie de Pompe ; modèle animal ; muscle ; réponse immunitaire ; souris modèle ; syndrome de Crigler-Najjar ; système immunitaire ; thérapie génique Résumé : Pousser le foie à produire des enzymes ? Genethon sait déjà le faire pour soigner le foie. En revanche, cette capacité n'avait jamais été utilisée pour traiter les muscles. C'est chose faite grâce à l'équipe de Federico Mingozzi et Giuseppe Ronzitti qui développe une thérapie génique dans la maladie de pompe en se servant du foie comme usine à production des enzymes. Syndrome de Crigler-najjar : une thérapie génique modèle Le syndrome de Crigler-Najjar est une maladie génétique très rare, caractérisée par l'accumulation toxique dans le corps, de la bilirubine, une substance fabriquée par le foie. Elle est due à des mutations du gène UGT1A1 qui code pour une protéine, l'enzyme UDP-glycosyltranférase 1 polypeptide A1, normalement chargée de dégrader la biliburine. En 2015, Généthon a mis au point une thérapie génique visant à apporter le gène UGT1A1 normal aux hépatocytes, les cellules du foie, grâce à un vecteur viral de type AAV 8. Ainsi corrigées, ces cellules produisent à nouveau l'enzyme manquante chez les malades ce qui empêche l'accumulation de la bilirubine. Cette approche thérapeutique devrait faire l'objet d'un essai clinique courant 2018.

Voir aussi

• Numéro complet du VLM-184

  Collectif
  VLM. Vaincre les myopathies, 2018, 184, 40 p
  

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Long-Term Sustained Effect of Liver-Targeted Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy

Torres-Torronteras J, Cabrera-Pérez R, Vila-Julia F, et al.
Human gene therapy, 2018

Notice complète Revue : Human gene therapy Titre : Long-Term Sustained Effect of Liver-Targeted Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy Type de document : Article Auteurs : Torres-Torronteras J, Auteur ; Cabrera-Pérez R ; Vila-Julia F ; Viscomi C ; Camara Y ; Hirano M ; Zeviani M ; Marti R Année de publication : 26/02/2018 Langues : Anglais (eng) Mots-clés : essai préclinique ; foie ; gène TYMP ; maladie mitochondriale ; MNGIE ; nucléoside-nucléotide pyrimidique ; perspective thérapeutique ; souris modèle ; thérapie génique ; thymidine ; thymidine phosphorylase ; vecteur AAV2 ; vecteur adénoassocié Pubmed / DOI : DOI : 10.1089/hum.2017.133 / Pubmed : 29284302 En ligne : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29284302

Voir aussi

• Myopathie mitochondriale : la piste de la thérapie génique

  Cukierman L
  2018
  

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Maladie de Pompe : une thérapie génique en ciblant le foie

Cukierman L
2018

Notice complète Titre : Maladie de Pompe : une thérapie génique en ciblant le foie Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 18/01/2018 Langues : Français (fre) Mots-clés : foie ; maladie de Pompe ; maltase acide ; réponse immunitaire ; souris modèle ; thérapie génique Texte intégral : Une équipe de Généthon parvient à faire sécréter par le foie l’enzyme manquante dans la maladie de Pompe pour cibler les muscles. La maladie de Pompe bénéficie depuis 2006 d’un traitement, l’enzymothérapie substitutive (ERT), qui vise à remplacer l’enzyme manquante dans la maladie, l’alpha-glucosidase acide ou GAA, par une enzyme recombinante humaine (fabriquée en laboratoire). Ce traitement présente toutefois certaines limites (forte dose d’enzyme recombinante humaine requise, réaction immunitaire, efficacité limitée…). La thérapie génique représente une alternative thérapeutique pour rétablir l’expression de la GAA. Au lieu de cibler directement les muscles, des chercheurs de Généthon ont mis au point un produit de thérapie génique ciblant le foie. Le but de cette approche est de faire fabriquer par le foie une forme modifiée de GAA, qui, secrétée dans le sang, ira se distribuer aux muscles. Cette voie d’administration a l’avantage également de réduire les risques de réaction immunitaire. Cette approche de thérapie génique a permis de réduire l’accumulation de glycogène dans les muscles et d’améliorer les symptômes et la survie de souris modèles de maladie de Pompe. Elle s’est également montrée efficace chez le singe. Source Rescue of Pompe disease in mice by AAV-mediated liver delivery of secretable acid α-glucosidase. Puzzo F, Colella P, Biferi MG, Bali D, Paulk NK, Vidal P, Collaud F, Simon-Sola M, Charles S, Hardet R, Leborgne C, Meliani A, Cohen-Tannoudji M, Astord S, Gjata B, Sellier P, van Wittenberghe L, Vignaud A, Boisgerault F, Barkats M, Laforet P, Kay MA, Koeberl DD, Ronzitti G, Mingozzi F. Sci Transl Med., 2017 (Nov).

Voir aussi

• Rescue of Pompe disease in mice by AAV-mediated liver delivery of secretable acid alpha-glucosidase

  Puzzo F, Colella P, Biferi MG, et al.
  Science translational medicine, 2017, 9, 418
  

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Rescue of GSDIII Phenotype with Gene Transfer Requires Liver- and Muscle-Targeted GDE Expression

Vidal P, Pagliarani S, Colella P, et al.
Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 2017

Permalink

SMA : impact de l’absence de SMN sur le développement de certains organes

Cukierman L
2017

Permalink

Rescue of Pompe disease in mice by AAV-mediated liver delivery of secretable acid alpha-glucosidase

Puzzo F, Colella P, Biferi MG, et al.
Science translational medicine, 2017, 9, 418

Permalink

Long-term, high-level hepatic secretion of acid alpha-glucosidase for Pompe disease achieved in non-human primates using helper-dependent adenovirus

Rastall DP, Seregin SS, Aldhamen YA, et al.
Gene therapy, 2016, 23, 10, p 743

Permalink

A Review of Azathioprine-Associated Hepatotoxicity and Myelosuppression in Myasthenia Gravis

Jack KL, Koopman WJ, Hulley D, et al.
Journal of clinical neuromuscular disease, 2016, 18, 1, p 12

Permalink

Glycogen storage disease type III: diagnosis, genotype, management, clinical course and outcome

Sentner CP, Hoogeveen IJ, Weinstein DA, et al.
Journal of inherited metabolic disease, 2016, 39, 5, p 697

Permalink

A translationally optimized AAV-UGT1A1 vector drives safe and long-lasting correction of Crigler-Najjar syndrome

Ronzitti G, Bortolussi G, van Dijk R, et al.
Molecular therapy. Methods & clinical development, 2016, 3

Permalink

Survival Motor Neuron (SMN) protein is required for normal mouse liver development

Szunyogova E, Zhou H, Maxwell GK, et al.
Scientific Reports, 2016, 6

Permalink

Nouveau syndrome auto-inflammatoire : déficits immunitaire et musculaire associés

Bader-Meunier B, Picard C
Les Cahiers de Myologie, 2014, 10, p. 11

Permalink

Un composé synthétique capable d’augmenter la sialylation dans myopathie à corps d’inclusion héréditaire chez la souris

Cukierman L
2012

Permalink

Abnormal liver function tests in a patient with myotonic dystrophy type 1

Kalafateli M, Triantos C, Tsamandas A, et al.
Annals of hepatology, 2012, 11, 1, p. 130-133

Permalink

Peracetylated N-acetylmannosamine, a synthetic sugar molecule, effectively rescues muscle phenotype and biochemical defects in a mouse model of sialic acid deficient myopathy

Malicdan MCV, Noguchi S, Tokutomi T, et al.
Journal of biological chemistry (The), 2012, 287, 4, p. 2689-2705

Permalink

A centronuclear myopathy-dynamin 2 mutation impairs autophagy in mice

Durieux AC, Vassilopoulos S, Lainé J, et al.
Traffic, 2012, 13, 6, p. 869-879

Permalink

Génération de progéniteurs hépatiques dérivés de cellules souches : application à l'hypercholestérolémie familiale

Corbineau S
Thèse, 2011, 224 p

Permalink

Expanded CTG repeat demarcates a boundary for abnormal CpG methylation in myotonic dystrophy patient tissues

Lopez Castel A, Nakamori M, Tomé S, et al.
Human molecular genetics, 2011, 20, 1, p. 1-15

Permalink

Glycogen storage disease type III diagnosis and management guidelines

Kishnani PS, Austin SL, Arn P, et al.
Genetics in medicine, 2010, 12, 7, p. 446-463

Permalink

Le Bazar bioéthique

Fournier V
Robert Laffont, 2010, 212 p.

Permalink

Traité de bioéthique [Tome II]. Soigner la personne, évolutions, innovations thérapeutiques

Hirsh E
Editions érès, 2010, 704 p.

Permalink

Dystrophinopathy presenting with arrhythmia in an asymptomatic 34-year-old man : a case report

Wakefield SE, Dimberg EL, Moore SA, et al.
Journal of medical case reports, 2009, 3, 8625, p. 1-5

Permalink

Mise au point d'une thérapie génique de la maladie de Crigler-Najjar de type 1 par des AAV8 recombinants

Flageul M
Thèse, 2009, 147 p

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