MYOBASE LE PORTAIL DOCUMENTAIRE SUR LES MALADIES NEUROMUSCULAIRES

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Maladies mitochondriales à expression musculaire : un nouveau gène en cause (COX6A2)

Urtizberea JA
2019

Notice complète Titre : Maladies mitochondriales à expression musculaire : un nouveau gène en cause (COX6A2) Type de document : Brève Auteurs : Urtizberea JA, Auteur Année de publication : 20/08/2019 Langues : Français (fre) Mots-clés : cardiomyopathie ; exon ; gène ; hypotonie musculaire ; maladie neuromusculaire ; myopathie mitochondriale ; souris modèle Lien associé : Lien vers la Brève du site Institut de Myologie Texte intégral : Les maladies mitochondriales constituent un groupe très hétérogène de maladies génétiquement déterminées dont plusieurs ont une expression phénotypique neuromusculaire. Elles sont en lien avec des anomalies des protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale, lesquelles sont codées soit par des gènes contenus dans l’ADN mitochondrial, soit par des gènes nucléaires. L’expression et la gravité de chacune d’entre elles sont très variables, ce qui rend leur diagnostic difficile. Dans un article publié en juin 2019, des chercheurs japonais se sont intéressés à l’origine des déficits en cytochrome oxydase (COX), qui constitue le complexe IV de la chaine respiratoire. Vingt gènes différents étaient connus comme étant impliqués dans un dysfonctionnement de la COX. La présente étude vient démontrer, chez deux enfants non apparentés, l’implication d’un nouveau gène, le gène COX6A2, dont l’expression est spécifique au muscle strié et qui fait partie du complexe IV. Le phénotype du premier cas était très sévère (hypotonie et cardiomyopathie, décès à sept semaines) alors que le deuxième a longtemps été considéré comme atteint d’une myopathie congénitale non spécifique. Le séquençage à haut débit (étude de l’exome entier dans le cas présent) a été déterminant pour la recherche des mutations de COX6A2. Un modèle murin, COX6A2 -/-, a pu être créé et étudié. Ce dernier mime en tous points le phénotype observé chez l’homme.

Voir aussi

• COX6A2 variants cause a muscle-specific cytochrome c oxidase deficiency.

  Inoue M, Uchino S, Iida A, et al.
  Annals of neurology, 2019
  

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DMD : caractériser les troubles du développement neurocognitif

Schanen-Bergot MO
2019

Notice complète Titre : DMD : caractériser les troubles du développement neurocognitif Type de document : Brève Auteurs : Schanen-Bergot MO, Auteur Année de publication : 22/03/2019 Langues : Français (fre) Mots-clés : dystrophie musculaire ; dystrophie musculaire de Duchenne ; exon ; gène ; gène DMD ; glucocorticoïde ; histoire naturelle de la maladie ; maladie neuromusculaire Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Voir l’étude NCT00468832 sur le site clinicaltrials.gov Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Les résultats d’une étude d’histoire naturelle précisent la proportion des troubles neurocognitifs chez 204 garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, chez certains garçons, des troubles du développement neurocognitif s’ajoutent aux difficultés motrices. L’existence de ces troubles est aujourd’hui avérée, mais leur prise en charge reste lacunaire. Une étude américaine de l’histoire naturelle de la maladie sur 10 ans a évalué la nature et la proportion des difficultés cognitives chez 204 garçons atteints de DMD, âgés de 4 à moins de 9 ans, dans le but de mieux les caractériser et d’affiner les besoins de prise en charge. À chaque visite de suivi de l’étude (une visite tous les 3 mois la 1ère année, tous les 6 mois la 2ème année et tous les ans ensuite), les parents et les soignants des garçons ont été invités à remplir un questionnaire de qualité de vie, support de l’échelle de mesure PedsQoL (version 4). Cette échelle regroupe des questions liées au fonctionnement physique, émotionnel, social et scolaire. Les résultats de l’étude publiée en novembre 2018 montrent la présence de différents troubles (en % par rapport au groupe de garçons inclus) : • retard du développement neurocognitif : 24 % • retard de langage : 33 % • troubles du langage : 14,5 % • problèmes de comportement significatifs : 16,5 % • troubles de l’attention, hyperactivité : 5 % • troubles du spectre autistique : 3 % Les troubles sont plus fréquemment retrouvés chez les participants dont l’anomalie du gène DMD est située en amont de l’exon 51. Enfin, aucun lien n’a été retrouvé entre les troubles rapportés et la prise de glucocorticoïdes par les participants de l’étude. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Caractériser les troubles du développement neurocognitif dans la DMD Les résultats d’une étude d’histoire naturelle précisent la fréquence des troubles neurocognitifs chez 204 jeunes garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, chez certains garçons, des troubles du développement neurocognitif s’ajoutent aux difficultés motrices. L’existence de ces troubles est aujourd’hui avérée, mais leur prise en charge reste lacunaire. Une étude américaine d’histoire naturelle de la maladie sur 10 ans a étudié la nature et la fréquence des difficultés cognitives chez 204 garçons atteints de DMD, âgés de 4 à moins de 9 ans, dans le but de mieux les caractériser et d’affiner les besoins de prise en charge. À chaque visite de suivi durant l’étude (une visite tous les 3 mois la 1ere année, tous les 6 mois la 2ème année et tous les ans ensuite), les parents et les soignants de ces garçons ont rempli un questionnaire de qualité de vie, support de l’échelle de mesure PedsQoL (version 4). Cette échelle regroupe des questions liées au fonctionnement physique, émotionnel, social et scolaire. Les résultats de l’étude publiée en novembre 2018 donnent le pourcentage des différents troubles par rapport au groupe de garçons inclus : • retard du développement neurocognitif : 24 % • retard de langage : 33 % • troubles du langage : 14,5 % • problèmes de comportement significatifs : 16,5 % • troubles de l’attention, hyperactivité : 5 % • troubles du spectre autistique : 3 % Les troubles sont plus fréquemment retrouvés chez les participants dont l’anomalie du DMD est située en amont de l’exon 51. Enfin, aucun lien n’a été retrouvé entre les troubles rapportés et la prise de glucocorticoïdes.

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DMD : première utilisation réussie du système CRISPR/Cas9 chez le chien

Cukierman L
2018

Notice complète Titre : DMD : première utilisation réussie du système CRISPR/Cas9 chez le chien Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 20/11/2018 Langues : Français (fre) Mots-clés : ADN ; Animaux ; chien modèle ; CRISPR/Cas9 ; dystrophie musculaire ; dystrophie musculaire de Duchenne ; dystrophine ; exon ; gène ; gène DMD ; génome ; injection ; injection intramusculaire ; injection intraveineuse ; maladie neuromusculaire ; souris modèle Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers la Brève du site Institut de Myologie Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Une équipe américaine est parvenue à restaurer, grâce au système CRISPR/Cas9, l’expression de dystrophine dans le muscle et le cœur de chiens modèles de DMD. Il existe un modèle de chien atteint de myopathie de Duchenne (DMD), appelé « deltaE50-MD », qui présente spontanément une anomalie dans le gène DMD codant la dystrophine ; il s’agit d’une mutation entrainant la perte de l’exon 50 du gène DMD. L’élimination de l’exon suivant, l’exon 51, permet de restaurer le cadre de lecture du gène et l’expression de la protéine dystrophine. Le système CRISPR/Cas9 est une approche récente qui, comme de véritables « ciseaux moléculaires », coupe l’ADN à des endroits précis du génome. Il permet de cibler une séquence d’ADN ou un gène pour l’enlever, le réparer ou le modifier. S’il a déjà été testé dans des petits modèles de DMD (cellules de personnes atteintes de DMD, modèles de souris…), il n’a pas encore été appliqué dans de plus grands modèles animaux. Pour la première fois, une équipe américaine a appliqué le système CRISPR/Cas9 pour éliminer l’exon 51 dans le but de restaurer la dystrophine chez 4 chiens deltaE50-MD âgés d’un mois. Les chercheurs ont utilisé des virus adéno-associés pour administrer le système CRISPR/Cas9 soit par injection intramusculaire (2 chiens) avec un suivi de 6 semaines, soit par injection intraveineuse (2 chiens) avec un suivi de 8 semaines. Les résultats publiés dans la revue Science d’octobre 2018 ont mis en évidence une augmentation de production de dystrophine non seulement dans les muscles mais aussi dans le cœur de tous les chiens (après injection intraveineuse). Bien que ces résultats obtenus dans un grand modèle animal de DMD soient encourageants, d’autres travaux sur un plus grand nombre de chiens et évaluant l’efficacité mais aussi la sécurité sur une plus longue durée permettront de confirmer (ou non) ces premières observations. Il faudra quand même attendre plusieurs années avant une éventuelle application chez l’homme. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Succès du système CRISPR/Cas9 chez un chien modèle de myopathie de Duchenne Le chien « deltaE50-MD » est un modèle animal de myopathie de Duchenne (DMD) qui présente spontanément une mutation entrainant la perte de l’exon 50 du gène DMD codant la dystrophine. L’élimination de l’exon suivant, l’exon 51, permet de restaurer le cadre de lecture du gène et l’expression de la protéine dystrophine. Une équipe américaine a appliqué, pour la première fois, chez 4 chiens deltaE50-MD âgés d’un mois, le système CRISPR/Cas9 (transporté par des virus adéno-associés) dans le but d’éliminer l’exon 51 : - soit par injection dans les muscles tibiaux antérieurs pour 2 chiens deltaE50-MD avec une analyse 6 semaines plus tard, - soit par injection intraveineuse pour 2 chiens deltaE50-MD avec une analyse 8 semaines plus tard. Les résultats publiés dans la revue Science d’octobre 2018 ont mis en évidence, chez tous les chiens une augmentation de production de dystrophine : - dans les muscles : jusqu’à 60% de la normale, - dans le diaphragme : jusqu’à 58% de la normale (lors de l’injection en intraveineux), - dans le cœur : jusqu’à 92% de la normale (lors de l’injection en intraveineux). Ces résultats devront toutefois être confirmé sur une population plus large et évaluant l’efficacité sur une plus longue durée.

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Myopathie de Duchenne : avis défavorable pour l’éteplirsen en Europe

Schanen-Bergot MO
2018

Notice complète Titre : Myopathie de Duchenne : avis défavorable pour l’éteplirsen en Europe Type de document : Brève Auteurs : Schanen-Bergot MO, Auteur Année de publication : 06/06/2018 Langues : Français (fre) Mots-clés : dystrophie musculaire de Duchenne ; EMA (Agence européenne des médicaments) ; essai clinique ; étéplirsen ; exon ; gène ; histoire naturelle de la maladie ; maladie neuromusculaire ; oligonucléotide antisens Lien associé : Avis de l’EMA CP de Sarepta Therapeutics Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Texte intégral : Un avis défavorable du Comité des médicaments à usage humain de l’EMA pour la mise sur le marché européen de l’éteplirsen (Exondys®) dans la DMD Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annoncé, le 1er juin 2018, l’avis défavorable du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour la commercialisation en Europe de l’éteplirsen (Exondys®) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). L’éteplirsen est un oligonucléotide anti sens qui vise le saut de l’exon 51 du gène de la dystrophine dans le but de produire une dystrophine plus petite mais fonctionnelle. Il bénéficie depuis 2016 d’une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis. Une efficacité insuffisante Pour le CHMP, les résultats sur la marche de la toute première étude évaluant l’éteplirsen pendant 24 semaines chez 12 participants sont insuffisants, en particulier sur le long terme et au vu du nombre limité de participants. Le Comité remet aussi en cause la méthode de comparaison utilisée pour évaluer l’efficacité de l’éteplirsen par rapport aux données issues de l’histoire naturelle de la maladie d’un second groupe de participants à cet essai. Le CHMP demande des données supplémentaires pour démontrer les potentiels effets bénéfiques durables de l’éteplirsen sur la marche. De son côté, Sarepta Therapeutics souhaite faire appel de cette décision et réclame la mise en place d’un groupe d’experts scientifiques de la DMD, pour guider l’analyse des données obtenues de façon plus précise compte tenu de l’histoire de la maladie. Les essais en cours se poursuivent L’avis du CHMP ne remet pas en cause la poursuite des essais cliniques évaluant l’éteplirsen dans plusieurs populations de garçons atteints de DMD, dont l’anomalie génétique est susceptible de répondre au saut de l’exon 51, toujours en cours aux États-Unis et en Europe.

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Dystrophie musculaire de Duchenne chez une jeune fille symptomatique : mise en évidence d’un mécanisme inédit.

Urtizberea JA
2017

Notice complète Titre : Dystrophie musculaire de Duchenne chez une jeune fille symptomatique : mise en évidence d’un mécanisme inédit. Type de document : Brève Auteurs : Urtizberea JA, Auteur Année de publication : 19/07/2017 Langues : Français (fre) Mots-clés : délétion génétique ; diagnostic génétique ; dystrophie musculaire de Duchenne ; étude de cas ; exon ; féminin ; gène DMD ; hétérozygote Texte intégral : La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la plus fréquente des myopathies chez l’enfant. Transmise selon un mode récessif lié au chromosome X, et due à l’absence de dystrophine, cette maladie neuromusculaire est à l’origine d’un déficit musculaire à prédominance proximale aboutissant à une perte de la marche vers 10 ans puis à des complications cardio-respiratoires. Si la population concernée est très majoritairement masculine, un petit nombre de jeunes filles ou femmes transmettrices peuvent être symptomatiques. Plusieurs mécanismes, dont l’inactivation préférentielle de l’X, sont invoqués pour expliquer cette incongruité. Dans un article publié en juin 2017, des chercheurs japonais rapportent le cas d’une jeune patiente, sans antécédents familiaux particuliers et présentant en tous points les symptômes d’une forme classique de DMD, avec perte de la marche vers l’âge de 12 ans, taux de créatine-phospho-kinase très élevé et absence de dystrophine sur la biopsie musculaire. L’étude génétique a permis de démontrer que les deux copies du chromosome X de la patiente étaient en fait le siège de deux délétions distinctes du gène DMD : un des chromosomes X portait une délétion des exons 48 à 50 alors que l’autre abritait une délétion des exons 51 à 53. Source Duchenne muscular dystrophy in a female with compound heterozygous contiguous exon deletions. Takeshita E, Minami N, Minami K, Suzuki M, Awashima T, Ishiyama A, Komaki H, Nishino I, Sasaki M. Neuromuscul Disord., 2017 (Juin).

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Le 28/12/2017

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Myopathie de Duchenne : les ciseaux moléculaires en action : La recherche : thérapeutiques

Dupuy-Maury F
VLM. Vaincre les myopathies, 2017, p. 12

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Evila A, Palmio J, Vihola A, et al.
Molecular neurobiology, 2017, 54, 9, p 7212

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Duchenne muscular dystrophy in a female with compound heterozygous contiguous exon deletions

Takeshita E, Minami N, Minami K, et al.
Neuromuscular disorders : NMD, 2017, 27, 6, p 569

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Myopathie de Duchenne : l'espoir au bout des ciseaux CRISPR-Cas9 ?

Rigal F
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