MYOBASE LE PORTAIL DOCUMENTAIRE SUR LES MALADIES NEUROMUSCULAIRES

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FSH : une étude d’histoire naturelle en quête de participants

Marion S
2019

Notice complète Titre : FSH : une étude d’histoire naturelle en quête de participants Type de document : Brève Auteurs : Marion S, Auteur Année de publication : 01/08/2019 Langues : Français (fre) Mots-clés : dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale ; essai clinique ; FSHD-COM ; gène ; gène DUX4 ; histoire naturelle de la maladie ; maladie neuromusculaire ; protéine DUX4 Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Le CHU de Nice recherche quinze personnes atteintes de FSH pour participer à une étude internationale qui vise à faciliter les essais à venir de médicaments. Dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSHD ou FSH), l’expression d’un gène normalement silencieux (DUX4) entraine la production d’une protéine (DUX4) toxique pour le muscle. Ce mécanisme n’est connu que depuis une dizaine d’années et sa découverte a ouvert la voie au développement de médicaments spécifiques. Pour accélérer leur développement, le Réseau de recherche international sur les essais cliniques dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSHD Clinical trial research network) a lancé en mars 2018 une grande étude nommée RESOLVE. Son objectif est d’identifier des critères pertinents et fiables d’évaluation de la maladie, qui seraient aussi utiles pour mesurer les effets éventuels de candidats médicaments dans de futurs essais cliniques. L’objectif est également d’optimiser les critères qui rendent une personne malade éligible, ou non, à ces essais thérapeutiques. Une occasion de contribuer à la recherche L’étude RESOLVE va inclure 150 participants qui seront suivis pendant 18 mois. Ils bénéficieront à intervalles réguliers de différents tests, parmi lesquels figurent une échelle d'évaluation fonctionnelle spécifique à la FSHD (le score FSH-COM) et la myographie d’impédance électrique, deux nouveaux outils qui restent à valider avant de pouvoir être utilisés dans les essais cliniques. Le Centre de référence des maladies neuromusculaires du CHU de Nice participe, avec le soutien financier de l’AFM-Téléthon, à cette étude. Dans ce cadre, son équipe doit encore recruter d’ici fin novembre 2019 une quinzaine de personnes atteintes de FSH et résidant, de préférence, en région Sud (ex-PACA). Elles doivent être âgées de plus de 18 ans, avoir une atteinte musculaire des membres, être en capacité de marcher sans aide et ne pas être incluses dans un essai thérapeutique en cours ou l’avoir été dans les 30 jours qui précédent. Pour toute information, vous pouvez appeler le 04 92 03 74 93 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Le CHU de Nice cherche 15 patients atteints de FSH pour une étude internationale d’histoire naturelle aux enjeux importants. Lancée en mai 2018, l’étude RESOLVE a pour objectif d’accélérer le développement de médicaments dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSHD ou FSH). Pour faciliter le déploiement d’essais cliniques, et améliorer la fiabilité de leurs résultats, il est nécessaire, non seulement, d’optimiser les critères d’éligibilité des patients, mais aussi de disposer de critères d’évaluation fiables et pertinents. C’est pourquoi les investigateurs de l’étude RESOLVE vont s’attacher à valider deux outils : une échelle d'évaluation fonctionnelle spécifique (score FSH-COM) et la myographie d’impédance électrique. Le but est de déterminer leurs évolutions minimales significatives sur une durée de 18 mois et de comparer leurs résultats à ceux d’autres méthodes d’évaluations (échelle MFM, testing musculaire manuel...). L’étude est portée par le FSHD Clinical trial research network, dont fait désormais partie le Centre de référence des maladies neuromusculaires du CHU de Nice. Son équipe doit encore recruter une quinzaine de participants d’ici fin novembre 2019. Les critères d’éligibilité sont un âge supérieur à 18 ans, une atteinte musculaire des membres, une capacité à marcher sans aide sur une distance de 30 pieds (9,1 mètres). La participation en cours, ou dans les 30 jours précédant, à un essai thérapeutique constitue en revanche un critère d’exclusion. Pour en savoir plus : 04 92 03 74 93

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FSH : l’observatoire français fin 2018

Urtizberea JA
2019

Notice complète Titre : FSH : l’observatoire français fin 2018 Type de document : Brève Auteurs : Urtizberea JA, Auteur Année de publication : 25/04/2019 Langues : Français (fre) Mots-clés : base de données ; chromosome 4 ; dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale ; gène DUX4 ; maladie neuromusculaire ; Observatoire français DMFSH ; phénotype ; région D4Z4 Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers la Brève du site Institut de Myologie Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM L’Observatoire français a recueilli fin 2018 les données de plus de 630 personnes atteintes de myopathie facio-scapulo-humérale. L'Observatoire national français des patients atteints de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (Observatoire DMFSH) est une base de données, soutenue financièrement par l'AFM-Téléthon, dont l'objectif est de rassembler des informations génétiques et cliniques d'un maximum de personnes atteintes de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH) dans le but d’améliorer les connaissances sur la FSH et d’accélérer la mise au point de médicaments. Dans un article publié en décembre 2018, des chercheurs marseillais et niçois, soutenus par l’AFM-Téléthon, rapportent l’état d’avancement de cette base de données, qui fonctionne de manière mixte puisqu’il prend en compte aussi bien les contributions des cliniciens que celles des patients eux-mêmes sous la forme d’un auto-questionnaire. Un contrôle qualité est exercé par un curateur et l’accès aux données pour leur exploitation scientifique est soumis à l’autorisation du comité de pilotage de l’Observatoire. Les données de 638 patients ont été saisies dans la base depuis sa création en 2013. La grande majorité des patients (95%) ont une forme classique de FSH (FSHD1). ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie L’observatoire national français des patients atteints de dystrophie musculaire FSH : un point d’étape. La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH) est une des dystrophies musculaires les plus fréquentes à l’âge adulte. Des formes infantiles, à révélation plus précoce et phénotype beaucoup plus sévère, ont également été décrites. La prévalence de la maladie avoisine 1 cas sur 20 000, soit environ 3 000 personnes en France. Outre le déficit musculaire très sélectif qu’elle entraîne (atteinte des muscles du visage et des épaules), la FSH peut s’accompagner d’anomalies sensorielles (rétiniennes et/ou auditives) dont l’origine reste obscure. Le mécanisme à l’origine de la maladie commence à être mieux connu. L’activation d’un gène normalement inactif (le gène DUX4) situé au sein d’unités répétées d’ADN de la région télomérique du chromosome 4 (les répétitions D4Z4) conduirait à la production d’une protéine toxique pour la fibre musculaire. Dans un article publié en décembre 2018, des chercheurs marseillais et niçois, soutenus par l’AFM-Téléthon, rapportent l’état d’avancement du registre français consacré à la FSH. Ce registre fonctionne de manière mixte puisqu’il prend en compte aussi bien les contributions des cliniciens que celles des patients eux-mêmes sous la forme d’un auto-questionnaire. Les données de 638 patients ont été saisies dans la base depuis sa création en 2013. La grande majorité des patients (95%) ont une forme classique de FSH (FSHD1). Un contrôle qualité est exercé par un curateur et l’accès aux données en vue d’exploitation est soumis à l’autorisation du comité de pilotage du registre. Même s’il n’égale pas encore le registre italien FSH quant au nombre de malades inclus, l’Observatoire National Français des patients atteints de DMFSH (www.fshd.fr) est bien parti pour s’imposer à tous les acteurs du domaine.

Voir aussi

• The French National Registry of patients with Facioscapulohumeral muscular dystrophy

  Guien C, Guien C, Blandin G, et al.
  Orphanet journal of rare diseases, 2018, 13, 1
  

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Les 16èmes Journées de la SFM ont eu lieu à Brest

Cukierman L
2018

Notice complète Titre : Les 16èmes Journées de la SFM ont eu lieu à Brest Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 11/12/2018 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale distale de type IV ; amyotrophie spinale proximale (type I) ; amyotrophie spinale proximale (type II) ; amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 ; amyotrophie spinale proximale type 3 ; arthrodèse rachidienne ; base de données ; dystrophie musculaire de Duchenne ; dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale ; dystrophine ; épigénétique ; gène DUX4 ; gène SMCHD1 ; histoire naturelle de la maladie ; maladie neuromusculaire ; modèle animal ; myologie ; nusinersen ; région D4Z4 ; SFM (Société française de myologie) Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers la Brève du site Institut de Myologie Texte intégral : Les Journées annuelles de la Société Française de Myologie se sont tenues à Brest du 21 au 23 novembre 2018. Les 16èmes Journées de la Société Française de Myologie ont réuni à l’Océanopolis de Brest près de 300 médecins et chercheurs européens pour discuter des aspects de la myologie, tant clinique que fondamentale, en session plénière ou autour de posters. Une synthèse historique sur la myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) a été réalisé par C. Desnuelles (Nice), rappelant que, bien que la maladie ait été décrite pour la première fois il y a 130 ans (en 1885), les connaissances sur cette maladie sont en pleine évolution. Ces dernières décennies ont été marquées par de grandes avancées sur la compréhension du mécanisme moléculaire en cause dans la maladie (contraction D4Z4, gène DUX4, gène SMCHD1, rôle de l’épigénétique…), lesquelles ont permis la mise au point de modèles animaux (poissons zèbre, souris…) et de premiers candidats-médicaments (ACE-083, ATYR 1940…). Dans la myopathie de Duchenne, le rôle et la structure de la dystrophine sont mieux compris. La base de données, appelée « eDystrophin », soutenue par l’AFM-Téléthon, répertorie toutes les anomalies connues de la dystrophine. Grâce à un logiciel, la structure tridimensionnelle de la protéine peut être analysée ; cela permet d’établir des relations entre les anomalies de la protéine et les signes cliniques de la maladie et de mieux concevoir les stratégies thérapeutiques dans la DMD. Les progrès de prise en charge de la DMD ces 20 dernières années ont permis à un nombre croissant d’enfants touchés par la maladie d’atteindre l’âge adulte. De ce fait, l’évolution de la maladie à l’âge adulte est mieux connue et fait l’objet d’une prise en charge spécifique qui se précise au fil des années. Les données d’histoire naturelle de l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) augmentent également, surtout pour la SMA de type 1 et 2. Des projets d’études d’histoire naturelle dans la SMA de type 3 et 4 ont été évoqués pour compléter les connaissances sur la maladie. Ces données sont d’autant plus importantes qu’il existe à présent un premier traitement mis sur le marché aux États-Unis et en Europe, le nusinersen, qui s’administre par voie intrathécale. Des cliniciens de Garches ont montré à ce sujet des vidéos rapportant leur expérience d’injection intrathécale radioguidée du nusinersen à des patients présentant une arthrodèse vertébrale. Y. Allenbach (Paris) a montré comment la connaissance de nouveaux anticorps a permis de faire évoluer et de préciser la classification des myosites. Les prochaines journées de la SFM se dérouleront en novembre prochain à Marseille.

Voir aussi

• Actualités en myologie : Actes de colloque : XVIèmes journées de la Société française de Myologie (SFM) 21-23 novembre 2018 Brest

  Collectif
  2018
  

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Dystrophie musculaire facioscapulohumérale : la pénétrance est sans doute plus élevée qu’il n’y paraît

Urtizberea JA
2018

Notice complète Titre : Dystrophie musculaire facioscapulohumérale : la pénétrance est sans doute plus élevée qu’il n’y paraît Type de document : Brève Auteurs : Urtizberea JA, Auteur Année de publication : 19/10/2018 Langues : Français (fre) Mots-clés : ADN ; adulte ; chromosome 4 ; dystrophie musculaire ; dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale ; gène ; gène DUX4 ; maladie neuromusculaire ; phénotype ; protéine DUX4 Lien associé : Lien vers la Brève du site Institut de Myologie Texte intégral : La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH) est une des dystrophies musculaires les plus fréquentes à l’âge adulte. Des formes infantiles, à révélation plus précoce et avec un phénotype beaucoup plus sévère, ont également été décrites. Outre le déficit musculaire très sélectif qu’elle entraîne (atteinte des muscles du visage et des épaules), la FSH peut s’accompagner d’anomalies sensorielles (rétiniennes et/ou auditives) dont l’origine reste obscure. Comme dans beaucoup de pathologies génétiques autosomiques dominantes, l’expressivité de la maladie reste très variable d’un individu à l’autre, y compris à l’intérieur d’une même famille. Le mécanisme à l’origine de la maladie commence à être mieux connu. L’activation d’un gène normalement inactif (le gène DUX4) situé au sein d’unités répétées d’ADN de la région télomérique du chromosome 4 (les répétitions D4Z4) conduirait à la production d’une protéine toxique pour la fibre musculaire (la protéine DUX4). Dans un article publié en juillet 2018, des chercheurs néerlandais ont essayé de mieux comprendre cette grande variété phénotypique en examinant systématiquement les apparentés (140 au total) de dix individus diagnostiqués FSH et confirmés en biologie moléculaire. Sur les 140 apparentés, 69 se sont avérés porteurs de l’allèle muté et ont été classés en trois groupes selon leur état (symptomatique, asymptomatique ou à pénétrance nulle). Les auteurs concluent que beaucoup de signes ou symptômes mineurs (au niveau du visage et des épaules notamment) peuvent échapper à un examen clinique standard et que de ce fait, la pénétrance est plus élevée que ce que laissait penser les études antérieures, avec bien sûr, avoir une incidence sur le conseil génétique.

Voir aussi

• A family-based study into penetrance in facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1.

  Wohlgemuth M, Lemmers RJ, Jonker M, et al.
  Neurology, 2018, 91, 5, p. 444-454
  

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FSH : des molécules qui diminuent l’expression de DUX4

Cukierman L
2018

Notice complète Titre : FSH : des molécules qui diminuent l’expression de DUX4 Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 10/08/2018 Langues : Français (fre) Mots-clés : dystrophie musculaire ; dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale ; gène DUX4 ; phosphodiestérase ; protéine kinase ; protéine kinase A ; récepteur adrénergique Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon Lien vers la Brève du site Institut de Myologie Texte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM Une équipe met en évidence des molécules qui, en activant la protéine kinase A, inhibent l’expression de DUX4. Dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSH), le gène DUX4 est anormalement exprimé alors que normalement, il est inactif chez l’adulte (sauf dans les testicules). Afin d’identifier des molécules capables d’inhiber l’expression de DUX4, une équipe de chercheurs du laboratoire Novartis a étudié, dans des cellules musculaires de personnes atteintes de FSH, les effets de 3000 petites molécules au mode d’action connu. Elle a ainsi identifié deux classes de molécules capables de réduire de plus de 75% l’expression de DUX4 : les agonistes des récepteurs β2 adrénergique et les inhibiteurs de la phosphodiestérase. Ces deux classes moléculaires présentent comme point commun le fait d’activer la protéine kinase A (via la voie de signalisation de l’AMP cyclique). Les chercheurs ont ainsi mis en évidence le rôle potentiel de la protéine kinase A dans la régulation de l’expression de DUX4. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie Des activateurs de la protéine kinase A réduisent fortement l’expression de DUX4 dans la myopathie facio-scapulo-humérale •Le gène DUX4 est inactif chez l’adulte (sauf dans les testicules), tandis qu’il est anormalement exprimé dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSH). •Deux classes de molécules réduisent de plus de 75% l’expression de DUX4 dans des cellules musculaires de personnes atteintes de FSH : les agonistes des récepteurs β2 adrénergique et les inhibiteurs de la phosphodiestérase. •Identifiées parmi 3000 petites molécules au mode d’action connu par une équipe de chercheurs du laboratoire Novartis, elles activent la protéine kinase A via la voie de signalisation de l’AMP cyclique. •Il s’agit donc de la mise en évidence du rôle potentiel de la protéine kinase A dans la régulation de l’expression de DUX4 dans un modèle cellulaire.

Voir aussi

• Protein kinase A activation inhibits DUX4 gene expression in myotubes from patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy

  Cruz JM Jr, Hupper N, Wilson LS, et al.
  The Journal of biological chemistry, 2018
  

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FSH : de nouveaux acteurs moléculaires impliqués

Cukierman L
2018

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Monosomy 18p is a risk factor for facioscapulohumeral dystrophy

Balog J, Goossens R, Lemmers RJLF, et al.
Journal of medical genetics, 2018

Permalink

Deep characterization of a common D4Z4 variant identifies biallelic DUX4 expression as a modifier for disease penetrance in FSHD2.

Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Balog J, et al.
European journal of human genetics : EJHG, 2018, 26, 1, p 94

Permalink

Facioscapulohumeral muscular dystrophy

Tawil R
Handbook of clinical neurology, 2018, 148, p 541

Permalink

Smchd1 haploinsufficiency exacerbates the phenotype of a transgenic FSHD1 mouse model

de Greef JC, Krom YD, den Hamer B, et al.
Human molecular genetics, 2018, 27, 4, p 716

Permalink

Genotype and phenotype analysis of 43 Iranian facioscapulohumeral muscular dystrophy patients; Evidence for anticipation

Alavi A, Esmaeili S, Nafissi S, et al.
Neuromuscular disorders : NMD, 2018, 28, 4, p 303

Permalink

A cre-inducible DUX4 transgenic mouse model for investigating facioscapulohumeral muscular dystrophy

Jones T, Jones PL
PLoS ONE, 2018, 13, 2

Permalink

Overexpression of the double homeodomain protein DUX4c interferes with myofibrillogenesis and induces clustering of myonuclei

Vanderplanck C, Tassin A, Ansseau E, et al.
Skeletal Muscle, 2018, 8, 1

Permalink

FSH : l’imagerie musculaire par résonance magnétique est utile pour suivre l’évolution de la maladie

Urtizberea JA
2017

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Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy

DeSimone AM, Pakula A, Lek A, et al.
Comprehensive Physiology, 2017, 7, 4, p 1229

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p53-independent DUX4 pathology in cell and animal models of facioscapulohumeral muscular dystrophy

Bosnakovski D, Gearhart MD, Toso EA, et al.
Disease models & mechanisms, 2017, 10, 10, p 1211

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Polycomb repressive complex 1 provides a molecular explanation for repeat copy number dependency in FSHD muscular dystrophy

Casa V, Runfola V, Micheloni S, et al.
Human molecular genetics, 2017, 26, 4, p 753

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Pre-clinical Safety and Off-Target Studies to Support Translation of AAV-Mediated RNAi Therapy for FSHD

Wallace LM, Saad NY, Pyne NK, et al.
Molecular therapy. Methods & clinical development, 2017, 8, p 121

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Muscle pathology from stochastic low level DUX4 expression in an FSHD mouse model

Bosnakovski D, Chan SSK, Recht OO, et al.
Nature communications, 2017, 8, 1

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Are Antioxidants a Potential Therapy for FSHD? A Review of the Literature

Denny AP, Heather AK
Oxidative medicine and cellular longevity, 2017, 2017

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FSH : un nouveau modèle cellulaire à partir de cellules souches

Cukierman L
2016

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Myology 2016 : 5th International Congress of Myology ; Symposium - FSHD

Sacconi S, van der Maarel S, Tupler R
Congrès : 5th International Congress of Myology (14-18 March 2016; Centre convention, Lyon, France)
2016, p. 14-15

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FSH : une nouvelle approche pour « éteindre » DUX4

Cukierman L
2016

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Myology 2016 : 5th International Congress of Myology ; Posters n° 157 to 173 - Facioscapulohumeral dystrophy (FSHD1, FSHD2)

Congrès : 5th International Congress of Myology (14-18 March 2016; Centre convention, Lyon, France)
2016, p. 97-107

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Mutations in DNMT3B Modify Epigenetic Repression of the D4Z4 Repeat and the Penetrance of Facioscapulohumeral Dystrophy

van den Boogaard ML, Lemmers RJ, Balog J, et al.
American journal of human genetics, 2016, 98, 5, p 1020

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