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Auteur Cukierman L |
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Titre : SMA : la HAS se prononce sur le Zolgensma Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 20/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
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Voir l’avis sur le Zolgensma sur le site de la HASTexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
La HAS recommande le remboursement du Zolgensma pour les personnes atteintes de SMA de type I et II ou pré-symptomatiques ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2. Mais les restrictions au niveau de l’ASMR risquent de limiter en pratique l’accès dans le type II et pour les patients pré-symptomatiques avec 3 copies du gène SMN2.
En mai dernier, le Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) avait obtenu une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » en Europe et une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte en France dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA). Une nouvelle étape vient d’être franchie suite à l’évaluation du produit par la Commission de la transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) française.
Un intérêt thérapeutique différencié
Elle a rendu un avis favorable au remboursement du Zolgensma dans le traitement des seuls patients atteints d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1), avec un diagnostic clinique de SMA de type I et II, ou pré-symptomatiques ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2. Dans ces situations, la Commission de la transparence a en effet estimé le service médical rendu (ou SMR) par le Zolgensma important, ce qui peut permettre une prise en charge par la solidarité nationale. La HAS a en revanche attribué un SMR insuffisant au Zolgensma dans le traitement des patients atteints d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1) avec un diagnostic clinique de SMA de type III, et donné un avis défavorable au remboursement pour cette indication thérapeutique.
Une avancée thérapeutique diversement appréciée
Autre critère évalué, l’amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès qu’apporte un médicament par rapport aux autres traitements disponibles. La HAS a donné au Zolgensma une ASMR de niveau 3 (sur une échelle de 1 à 5) pour les patients atteints de SMA de type I ou pré-symptomatiques avec un diagnostic génétique de SMA (mutation bi-allélique du gène SMN1) et 1 à 2 copies du gène SMN2. Dans cette indication, la HAS a estimé que le Zolgensma apporte une amélioration de service médical rendu de même niveau que le Spinraza. Au vu des données existantes, elle n’a pas retenu de hiérarchisation entre ces deux traitements. Elle a en revanche attribué une ASMR de niveau 5, pour les patients symptomatiques atteints de SMA de type II, ou pour les patients pré-symptomatiques ayant 3 copies du gène SMN2. « Une ASMR 5 correspond habituellement à une situation où un nouveau médicament n’apporte aucune amélioration par rapport aux traitements déjà existants. Dans le cas présent, ce mauvais niveau d’ASMR correspond avant tout à l’absence complète de données fournies par l’industriel pour cette sous indication de l’AMM. L’ASMR 5 a notamment comme conséquence le risque du non accès à un mécanisme dérogatoire prévu pour financer les médicaments excessivement couteux » commente Christophe Duguet, Directeur des affaires publiques de l’AFM-Téléthon.
Une décision de prescription au cas par cas
Pour la Commission de la transparence, le Zolgensma constitue un traitement de première intention, au même titre que le Spinraza (nusinersen), à utiliser chez tous les patients symptomatiques atteints de SMA de type I ou chez les patients pré-symptomatiques ayant jusqu’à 2 copies du gène SMN2. Par contre, chez les patients symptomatiques atteints de SMA de type II et les patients pré-symptomatiques ayant plus de 2 copies du gène SMN2, la HAS considère qu’il convient de privilégier le Spinraza dans l’attente de données spécifiques à ces populations. Enfin, elle juge que faute de données le Zolgensma n’a pas sa place dans le traitement de la SMA de type III.
En raison de la complexité de la maladie et des traitements existants, la HAS retient la nécessité que toute prescription de traitement soit prise au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaires organisées au niveau national par la filière des maladies neuromusculaires FILNEMUS.
Christian Cottet, Directeur Général de l’AFM-Téléthon, précise par ailleurs que « cet avis de la Commission de la transparence n’est pas sans poser questions sur la stratégie de développement de ce traitement par Novartis Gene Therapies. En effet, en tant que représentante des malades, l’AFM-Téléthon ne pourrait se satisfaire du non remboursement du Zolgensma pour les patients SMA diagnostiqués type 2 ou dépistés pré-symptomatiques avec 3 copies du gène SMN2. Nous demandons fermement à Novartis de fournir rapidement les données complémentaires nécessaires et, dans cette attente, d’adapter sa politique de prix afin de permettre un accès à tous les patients pour lesquels le Zolgensma est médicalement pertinent. »
Le texte de cette Brève AFM et de la brève AIM sont complètes sur le document numérique attaché à cette notice
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Titre : Pas besoin de suivi ophtalmologique avec le risdiplam (Evrysdi®) dans la SMA Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 15/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site de l'Institut de Mylogie Texte intégral : Le risdiplam (ou Evrysdi®) a obtenu en août dernier une autorisation de mise sur le marché américain pour les patients atteints d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) âgés de plus de 2 mois. En cours d’examen par les autorités réglementaires européennes, il est toujours évalué par différents essais cliniques menés dans la SMA de type II ou III (essai SUNFISH), de type I (essai FIREFISH), chez des patients âgés de 6 mois à 60 ans et ayant déjà reçu un autre traitement de la SMA (essai JEWELFISH) et chez des nourrissons pré-symptomatiques âgés de moins de 6 semaines (essai RAINBOWFISH).
Une toxicité rétinienne rapportée chez le singe…
Des études précliniques publiées en 2018 et menées chez le macaque, avec plusieurs doses de risdiplam avaient mis en évidence une toxicité rétinienne après 5 à 6 mois de traitement. Cette toxicité s’est traduite par une dégénérescence de la macula ainsi que des photorécepteurs périphériques. Dans les deux cas, les singes avaient reçu des doses plus fortes que la dose utilisée chez l’homme. Selon les auteurs, le risdiplam aurait une forte capacité à se lier à la mélanine, ce qui pourrait expliquer sa rétention dans les cellules de la rétine pigmentaire. Cette toxicité rétinienne parait néanmoins spécifique au singe.
…mais pas chez l’homme
Un suivi ophtalmologique a été réalisé tous les 2 à 6 mois chez 245 personnes recevant du risdiplam dans le cadre des essais SUNFISH, FIREFISH et JEWELFISH. Aucune anomalie de la rétine, ni fonctionnelle ni structurelle, n’a été rapportée, y compris chez les plus jeunes patients dont la maturation rétinienne s’est avérée normale. Une surveillance ophtalmologique ne serait pas nécessaire pour les patients, enfants comme adultes, recevant le risdiplam à la dose thérapeutique.Voir aussiDocuments numériques
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Titre : Maladie de McArdle : une meilleure prise en charge grâce au registre EUROMAC Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 08/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : maladie de McArdle Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
Lien vers la Brève du site de l'Institut de MylogieTexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
Rassemblant les données de 282 patients, le registre EUROMAC permet de mieux décrire les symptômes des glycogénoses musculaires, et principalement de la maladie de McArdle.
Le registre EUROMAC a été mis en place dans l’objectif de mieux comprendre et améliorer les connaissances sur la maladie de McArdle et autres glycogénoses musculaires à l’exception de la glycogénose de type II ou maladie de Pompe pour laquelle il existe un registre spécifique. Soutenu par l’Union européenne, le registre EUROMAC recueille les données de patients provenant de pays européens, dont la France, ainsi que des États-Unis.
La maladie de McArdle en tête…
En mars 2018, le registre EUROMAC recueillait les données complètes de 282 participants dont 22 étaient français. C’est la maladie de McArdle qui est la plus représentée avec 269 participants. Viennent ensuite la glycogénose de type VII (5 participants), les glycogénoses de type IIIa, IX et XV (2 participants chacune) et les glycogénoses de type X et XIV (1 participant chacune).
…avec des symptômes mieux connus
L’analyse des données des 269 participants atteints de maladie de McArdle a mis en évidence une fréquence de faiblesse musculaire durable (51,4%) plus élevée que ce qui était connu jusqu’ici, un taux de créatine kinase normal dans 6,8% des cas, une chute de la paupière supérieure ou ptosis (3%), un indice de masse corporelle et une fréquence de certaines maladies (hypothyroïdie, maladie coronarienne…) plus élevés que dans la population générale. La meilleure connaissance de ces symptômes devrait permettre une amélioration du diagnostic et de la prise en charge des personnes atteintes de maladie de McArdle.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
Des premiers résultats du registre EUROMAC.
La maladie de McArdle (ou glycogénose de type V) est la myopathie métabolique la plus fréquente. Elle se manifeste par une intolérance à l'exercice avec des myalgies, des crampes, une faiblesse musculaire. Elle s’accompagne souvent de rhabdomyolyse, d'hyperCKémie et de myoglobinurie, pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë.
Un registre européen des glycogénoses musculaires
Le registre EUROMAC a été mis en place avec le soutien de l’Union européenne pour recueillir les données de patients atteints de maladie de McArdle ainsi que d’autres glycogénoses musculaires telles que les glycogénoses de type 0, III, IV, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV et XV, à l’exception de la maladie de Pompe ou glycogénose de type II qui possède son propre registre. De l’inclusion du premier patient en 2015 jusqu’en mars 2018, les données complètes de 282 participants ont été collectées, parmi lesquels figurent 22 participants français. La grande majorité de ces patients (95,4%) étaient atteints de maladie de McArdle.
Dans la maladie de McArdle
De nouvelles caractéristiques phénotypiques ont été mises en évidence suite à l’analyse des données des 269 patients atteints de maladie de McArdle :
- une fréquence (51,4%) de faiblesse musculaire permanente plus élevée que ce qui était rapporté auparavant,
- un taux de créatine kinase normal (6,8%),
- un ptosis (3%),
- un indice de masse corporelle et une fréquence de certaines comorbidités (hypothyroïdie, maladie coronarienne…) plus importantes que dans la population générale.
Les auteurs recommandent de surveiller l’apparition de ces symptômes, qui sont moins connus et peuvent être négligés. Ils préconisent par ailleurs de ne pas exclure le diagnostic de maladie de McArdle si le taux de créatine kinase est normal et la myoglobinurie absente.Voir aussi
Creation and implementation of a European registry for patients with McArdle disease and other muscle glycogenoses (EUROMAC registry)
Pinos T, Andreu AL, Bruno C, et al.
Orphanet journal of rare diseases, 2020, 15, 1, p 187
Data from the European registry for patients with McArdle disease and other muscle glycogenoses (EUROMAC)
Scalco RS, Lucia A, Santalla A, et al.
Orphanet journal of rare diseases, 2020, 15, 1, p 330
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Titre : SMA : une étude de grande ampleur sur les mutations du gène SMN1 au Brésil Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 18/12/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
Lien vers la Brève du site de l'Institut de MylogieTexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
Dans cette population brésilienne, les anomalies du gène SMN1 sont plus fréquentes dans les exons 3 et 6, des données utiles pour le diagnostic prénatal.
L’identification du gène responsable de l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) a été réalisée en 1995 par l’équipe de J. Melki (Paris). Les données médico-scientifiques collectées depuis ont permis notamment de montrer que près de 95% des personnes atteintes de SMA ont une perte complète du gène SMN1 (zéro copie du gène SMN1) sur leur 2 chromosomes 5. Les 5% restants présenteraient une perte du gène SMN1 sur l’un des chromosomes et une mutation dans ce gène sur l’autre chromosome. Une corrélation inverse entre le nombre de copies de gènes SMN2 et la sévérité de la maladie a également été mise en évidence dans la plupart des cas : moins il y a de copies de gènes SMN2, plus la maladie est sévère.
Une proportion légèrement différente au Brésil
Une nouvelle étude, menée chez 450 personnes atteintes de SMA au Brésil, rapporte une proportion légèrement différente : dans cette population brésilienne, 89,3% des personnes présentent une perte complète de gène SMN1 et 10,7% une perte du gène SMN1 sur un de ses chromosomes 5 associée à une mutation ponctuelle dans ce gène sur l’autre.
Des données utiles pour le diagnostic prénatal
À l’exception de quelques cas, la corrélation inverse entre le nombre de copies de gènes SMN2 et la sévérité de la maladie était respectée : la majorité des personnes atteintes de SMA de type I présentait deux copies du gène SMN2, celles atteintes de SMA de type II, trois copies, et celles atteintes de type III, trois ou quatre copies. Chez les personnes ne présentant pas une perte complète de gène SMN1 (10,7%), les anomalies les plus fréquentes (80%) étaient localisées dans les exons 3 ou 6 du gène SMN1. Les auteurs suggèrent que les anomalies dans ces deux exons soient recherchées en premier lors du diagnostic prénatal au Brésil.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
Les anomalies les plus fréquentes du gène SMN1 concerneraient les exons 3 ou 6 du gène SMN1 au Brésil.
Les données de la littérature ont permis d’établir la cause de l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) : 95% des personnes présentent une perte homozygote de SMN1 (aucune copie du gène SMN1) et 5% une perte hétérozygote de SMN1 (absence du gène SMN1 sur l’un des chromosomes et mutation sur l’autre).
Une étude rétrospective a été réalisée au Brésil sur une population de 450 personnes atteintes de SMA composée de :
- 23,3% SMA de type I,
- 34% SMA de type II,
- 40,7% SMA de type III,
- 2% SMA de type IV.
Dans cette population brésilienne, 89,3% des personnes présentent une perte homozygote de gène SMN1 et 10,7% une perte hétérozygote du gène SMN1. Dans ce dernier cas, les anomalies les plus fréquentes étaient localisées dans les exons 3 ou 6 du gène SMN1, ce qui amène les auteurs à recommander de rechercher en premier des anomalies dans ces deux exons lors du diagnostic prénatal au Brésil.
Dans la majorité des cas, les personnes atteintes de SMA de type I présentaient deux copies du gène SMN2, celles de type II, trois copies, et celles de type III trois ou quatre copies. Bien que certaines personnes atteintes de SMA de type I présentaient trois copies de gène SMN2, et d’autres atteintes de SMA de type III ou IV, deux copies seulement, la corrélation inverse entre le nombre de copies de gènes SMN2 et la sévérité de la maladie était respectée dans la plupart des cas.Voir aussiDocuments numériques
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Titre : SMC : implication du gène TOR1AIP1 qui code une protéine nucléaire Type de document : Brève Auteurs : Cukierman L, Auteur Année de publication : 18/12/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : syndrome myasthénique congénital Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
Lien vers la Brève du site de l'Institut de MylogieTexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
Pour la première fois, une protéine localisée à la membrane des noyaux des cellules, appelée LAP1, est impliquée dans une forme de syndrome myasthénique congénital.
Jusqu’à présent, la plupart des anomalies génétiques responsables d’un syndrome myasthénique congénital ont été retrouvées dans des gènes qui contrôlent le bon fonctionnement de la jonction neuromusculaire, c’est-à-dire la zone de communication entre le nerf moteur qui commande le mouvement et le muscle qui agit.
Chez l’homme
Pour la première fois, des anomalies dans le gène TOR1AIP1, qui code une protéine de la membrane nucléaire, la protéine LAP1, ont été identifiées chez deux frères présentant un syndrome myasthénique congénital. L’analyse de la biopsie musculaire réalisée chez un des frères a mis en évidence une absence de protéine LAP1 dans les noyaux des cellules musculaires ainsi qu’une augmentation du nombre de noyaux de la cellule musculaire en regard de la jonction neuromusculaire. Un traitement par un anti-cholinestérasique, la pyridostigmine, a permis d’améliorer leur symptômes.
Chez la souris
Pour confirmer leur découverte et mieux comprendre le rôle de cette protéine, les chercheurs ont étudié des souris n’exprimant pas la protéine LAP1. Les analyses fonctionnelles ont mis en évidence des défauts de transmission neuromusculaire non retrouvées dans les autres myopathies liées à une protéine de la membrane nucléaire. LAP1 pourrait ainsi jouer un rôle spécifique sur la jonction neuromusculaire. Ces souris présentaient également une fragmentation et un élargissement des jonctions neuromusculaires, une faiblesse musculaire s’aggravant à l’effort…
Les auteurs préconisent un traitement par anti-cholinestérasique pour les patients présentant des mutations dans le gène TOR1AIP1.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
Le gène TOR1AIP1, codant la protéine de l’enveloppe nucléaire LAP1, est impliqué dans une forme de syndrome myasthénique congénital.
On distingue les différentes formes de syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) en fonction de la localisation de la protéine perturbée au niveau de la jonction neuromusculaire. On a ainsi les SMC pré-synaptiques, les SMC synaptiques et les SMC post-synaptiques. Viennent également s’ajouter les SMC liés à un déficit en glycosylation des protéines qui peuvent être des protéines de la jonction neuromusculaire comme le récepteur de l'acétylcholine.
Une nouvelle forme de SMC, de transmission autosomique récessive, vient d’être identifiée chez deux frères : ils présentent une anomalie dans le gène TOR1AIP1 qui code une protéine de l’enveloppe nucléaire appelée LAP1 (pour lamin-associated protein 1). A la biopsie musculaire, la protéine LAP1 était absente des noyaux. Le nombre de noyaux de la fibre musculaire était augmenté en regard de la plaque motrice.
La mise au point d’une souris n’exprimant pas LAP1 a permis de mettre en évidence :
- des défauts de la neurotransmission jamais décrits dans les autres myopathies liées à une protéine de l’enveloppe nucléaire (aussi appelée envelopathies nucléaires) et qui suggèrent que LAP1 joue spécifiquement un rôle sur la jonction neuromusculaire,
- des jonctions neuromusculaires fragmentées et élargies,
- une quantité normale de récepteur de l’acétylcholine à la membrane post-synaptique, qui pourrait s’expliquer par une surexpression de la sous-unité fœtale γ,
- une faiblesse musculaire qui s’aggrave à l’effort.
Un traitement par un anti-cholinestérasique, la pyridostigmine, a permis d’améliorer les symptômes des deux frères, conduisant les auteurs à recommander un traitement par anti-cholinestérasique chez les patients présentant des mutations dans le gène TOR1AIP1.Voir aussiDocuments numériques
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Myopathies mitochondriales : des troubles respiratoires du sommeil fréquents chez l’adulte
Cukierman L
2020
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Maladie de Pompe : une thérapie génique efficace chez la souris sévèrement atteinte
Cukierman L
2020
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