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Auteur Marion S |
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Titre : Dermatomyosite réfractaire : un essai à succès pour le tofacitinib Type de document : Brève Auteurs : Marion S, Auteur Année de publication : 14/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : myopathie inflammatoire Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
Lien vers les actualités du site Institut de MyologieTexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
Inhibiteur de janus kinases, le tofacitinib a atteint ses objectifs dans le cadre d’une étude pilote menée aux États-Unis.
L’ampleur de l’essai clinique reste modeste mais ses résultats sont encourageants. Après 12 semaines de traitement par tofacitinib (Xeljanz®) à raison d’un comprimé par jour, 10 personnes atteintes de dermatomyosite résistante aux médicaments habituels ont connu une amélioration significative de leur maladie mesurée par un score qui intègre, notamment, une évaluation de la force musculaire et de l’activité de la maladie. C’était le critère principal de cette étude pilote. Il a été atteint par 100% des participants. Bien toléré, le tofacitinib a également entrainé une amélioration significative des lésions de la peau chez les 10 participants.
Les janus kinases, une cible argumentée
Les bons résultats de cet essai clinique s’ajoutent à ceux de rapports de cas isolés ou de petites séries de personnes atteintes de dermatomyosite réfractaire et traitées avec succès par tofacitinib. Ce médicament est déjà prescrit dans d’autres maladies (polyarthrite rhumatoïde, rectocolite hémorragique...). Il inhibe des janus kinases, des enzymes nécessaires à l’activation de certaines voies de signalisation impliquant des interférons et pouvant aboutir à une inflammation chronique. Or la dermatomyosite serait une maladie des interférons. En 2018, une équipe de l’Institut de myologie (Paris) soutenue par l’AFM-Téléthon avait contribué à démontrer l’intérêt d’un autre inhibiteur de janus kinase (ruxolinitib) dans la dermatomyosite résistante aux traitements habituels. Un nouvel essai clinique devrait bientôt démarrer au Royaume-Uni chez 25 participants atteints de dermatomyosite réfractaire, pour évaluer un troisième JAKi, le baricitinib.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
La première étude prospective du tofacitinib dans la dermatomyosite réfractaire affiche des résultats encourageants.
La dermatomyosite est une pathologie auto-immune inflammatoire qui touche la peau et les muscles, avec vasculopathie. À l’instar d’une interféronopathie d’origine génétique, elle s’accompagne d’une surexpression de gènes dépendant de l’interféron de type 1, lequel active la voie de signalisation janus kinases - signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT). En 2018, des chercheurs de l’Institut de myologie avaient contribué à démontrer in vitro et in vivo l’intérêt d’un inhibiteur de janus kinases (le ruxolinitib) dans la dermatomyosite réfractaire.
Un nombre croissant d’arguments favorables aux JAKi
Cette piste thérapeutique a fait l’objet depuis de plusieurs publications de petites séries et de rapports de cas. En novembre 2020, une équipe japonaise a ainsi rapporté le succès d’un autre inhibiteur de janus kinases (JAKi), le tofacitinib (Xeljanz®), chez un homme atteint de dermatomyosite avec pneumopathie interstitielle, réfractaire à un triple traitement immunosuppresseur. Un mois plus tard, une équipe de la Johns Hopkins University (États-Unis) publiait les résultats de l’étude pilote STIR pour Study of Tofacitinib In Refractory dermatomyositis. Cet essai clinique de phase I (NCT03002649) monocentrique a inclus 10 adultes âgés de 35 à 56 ans et atteints, depuis 6,5 ans en moyenne, de dermatomyosite à prédominance cutanée. Après une période de washout des immunosuppresseurs et immunomodulateurs, 12 semaines de traitement par 11 mg/jour de tofacitinib ont entrainé :
- une amélioration significative selon les critères de l’IMACS (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group) chez 100% des participants ; c’était le critère principal de l’essai ;
- une amélioration significative de l’index de sévérité cutanée CDASI (Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index) chez les 10 participants également ;
- une variation significative de la concentration sérique des chimiokines 9 et 10 (CXCL 9/10) chez tous les participants ;
- une réduction marquée du signal STAT1 chez 3 des 9 participants à avoir eu une biopsie de peau.
Pour les auteurs, ces résultats traduisent la « forte efficacité clinique » du tofacitinib dans la dermatomyosite réfractaire, mais des essais cliniques randomisés contrôlés sont nécessaires. Dans l’attente, un autre JAKi, le baricitinib, devrait bientôt être évalué par un essai clinique de phase II (NCT04208464 ou MYOJAK) au Royaume-Uni chez 25 adultes atteints de dermatomyosite réfractaire.Voir aussiDocuments numériques
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Titre : Myopathie mitochondriale : un miroir de la maladie au fond des yeux Type de document : Brève Auteurs : Marion S, Auteur Année de publication : 12/01/2021 Langues : Français (fre) Mots-clés : myopathie mitochondriale Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
Lien vers la Brève du site de l'Institut de MylogieTexte intégral : Brève publiée sur le site Internet de l'AFM
Dans le syndrome de MELAS, mesurer l’épaisseur de la rétine grâce à un examen rapide et indolore pourrait être utile au suivi.
La tomographie en cohérence optique, ou OCT, est une technique d’imagerie comparable à une échographie ultra précise. Elle permet d’obtenir de façon non invasive et rapide des images en coupes et en trois dimensions des structures internes de l’œil, et notamment de la rétine et du nerf optique, avec une précision de quelques micromètres, soit l’ordre de grandeur d’une cellule !
Un outil potentiel pour observer la maladie et sa progression
Au Japon, une équipe d’ophtalmologistes a réalisé cet examen chez cinq personnes atteintes du syndrome de MELAS, une forme de myopathie mitochondriale qui peut s’accompagner d’une atteinte visuelle. Leurs résultats d’OCT ont été comparés à ceux de cinq personnes en bonne santé et de cinq personnes atteintes de neuropathie optique héréditaire de Leber, une maladie rare des yeux provoquée également par des mutations de l'ADN mitochondrial. Tous les participants atteints du syndrome de MELAS avaient une acuité visuelle normale. À l’OCT en revanche, l’épaisseur d’une zone de leur rétine (le complexe cellulaire ganglionnaire) était significativement plus fine que celle des personnes en bonne santé, mais plus épaisse qu’en cas de neuropathie optique héréditaire de Leber. Cette étude a également montré que plus le syndrome de MELAS débute tôt, plus cette zone de la rétine est fine. Si ces résultats se confirment, l’OCT pourrait devenir un outil de suivi du syndrome de MELAS et de sa progression.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
L’épaisseur de la rétine en OCT, un biomarqueur potentiel dans le syndrome de MELAS.
Maladie rare, le syndrome du MELAS, pour Mitochondrial myopathy Encephalopathy Lactic Acidosis Stroke-like, peut se manifester par une myopathie, une encéphalopathie, une acidose lactique et des tableaux neurologiques aigus à type de pseudo-accidents vasculaires cérébraux. Il s’agit d’une myopathie mitochondriale, provoquée par des mutations de l’ADN mitochondrial. Elle peut entrainer des troubles visuels, notamment par atteinte corticale. Une équipe d’ophtalmologistes japonais a mené une étude chez cinq patients atteints de cette maladie. Leurs résultats de tomographie en cohérence optique (OCT) ont été comparés à ceux de cinq patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber, une autre maladie rare due à des mutations de l'ADN mitochondrial, avec atteinte du nerf optique, et à ceux de cinq sujets contrôles sains. Publiés en novembre 2020, les résultats de cette étude montrent que tous les patients atteints de syndrome de MELAS avaient :
- une acuité visuelle normale ;
- un complexe cellulaire ganglionnaire (GCC) plus fin à l’OCT que celui des participants contrôles, et ce même en l’absence d’antécédents d’hémianopsie transitoire (fréquents dans le cadre des pseudo-AVC) ;
- un GCC plus épais que celui des patients atteints de neuropathie optique de Leber.
Les auteurs ont mis en évidence une corrélation inverse entre l’épaisseur du GCC et la durée du syndrome de MELAS. Ils concluent que l’OCT pourrait devenir un outil de suivi de cette maladie mitochondriale et de sa progression.Voir aussiDocuments numériques
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Titre : L’anesthésie oui, mais avec les précautions d’usage Type de document : Brève Auteurs : Marion S, Auteur Année de publication : 14/12/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : maladie neuromusculaire Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
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Un article de médecins néerlandais récapitule les recommandations en vigueur pour l’anesthésie d’une personne atteinte de maladie neuromusculaire.
De nombreux malades neuromusculaires se font opérer chaque année, que ce soit en lien avec leur pathologie (arthrodèse, thymectomie...) ou sans rapport (opération de l’appendicite, de la vésicule biliaire...). Dans tous les cas, certaines précautions s’imposent pour l’anesthésie et elles ne sont pas toujours bien connues des médecins non spécialisés en myologie : réaliser un bilan préopératoire poussé, éviter certains anesthésiques, réduire les doses de certains autres... Des neurologues et des anesthésistes exerçant aux Pays-Bas ont publié un article qui rassemble et détaille ces recommandations, par maladie ou groupe de maladies neuromusculaires, mais aussi par produit anesthésique. Et parce que toutes les opérations ne sont pas programmées longtemps à l’avance, l’équipe néerlandaise recommande également aux malades d’avoir toujours sur eux leur carte d’urgence. En France, de telles cartes existent pour une dizaine de maladies neuromusculaires et mentionnent, notamment, les médicaments contre-indiqués en lien avec l’anesthésie. Elles sont disponibles dans les Centres de référence et de compétences maladies neuromusculaires. À noter qu’Orphanet, le portail des maladies rares et des médicaments orphelins, comporte également une partie destinée aux urgentistes qui intègre les précautions anesthésiques à prendre, par maladie.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
Anesthésie et maladies neuromusculaires : un article néerlandais compile recommandations générales et conseils spécifiques.
Un patient atteint d’une maladie neuromusculaire ne s’anesthésie pas comme les autres, soit. Mais quelles sont les bonnes pratiques ? Une équipe néerlandaise les a rassemblées dans un article paru en octobre 2020. Cette publication détaille chaque étape (bilan préopératoire, prémédication...) et leurs risques. Elle décline également des consignes spécifiques par maladie ou groupe de maladies (y compris les myopathies non étiquetés) et par agent anesthésique. Les auteurs ont choisi de mettre en avant quatre notions-clés:
- les patients atteints d’une maladie neuromusculaire peuvent avoir une atteinte cardiaque et/ou pulmonaire, ce qui augmente le risque de complications péri-opératoires et justifie une approche pluridisciplinaire associant anesthésiste, cardiologue, pneumologue, chirurgien et neurologue ;
- la succinylcholine doit être évitée chez ces patients car elle peut exacerber une faiblesse musculaire préexistante et provoquer une hyperkaliémie potentiellement létale ;
- les agents anesthésiques volatils et la succinylcholine peuvent entrainer une hyperthermie maligne chez les patients porteurs de mutations du gène RYR1 (myopathie à central cores, myopathie centronucléaire autosomique, myopathie avec disproportion des fibres...) et moins souvent chez ceux porteurs de mutation du gène CACNA1S (paralysie périodique normokaliémique, hypokaliémique ou maladie de Westphal...) ou du gène STAC3 (nouvelle myopathie congénitale associée également à une dysmorphie) ;
- les doses de myorelaxants non dépolarisants, de sédatifs et d’opioïdes doivent être réduites et leur effet myorelaxant monitoré de près car leur effet et leur durée d’action sont plus importants chez la plupart des patients atteints de maladie neuromusculaire.Voir aussiDocuments numériques
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Titre : Dermatomyosite et vaccination : des résultats rassurants dans la « vraie vie » Type de document : Brève Auteurs : Marion S, Auteur Année de publication : 14/12/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : myopathie inflammatoire Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
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Le vaccin contre les papillomavirus humains est sûr et efficace en cas de dermatomyosite juvénile, selon une étude brésilienne.
La vaccination peut susciter des interrogations chez les personnes atteintes de maladies auto-immunes, dans lesquelles il existe un dérèglement du système immunitaire. Une étude menée dans 10 centres experts au Brésil leur apporte des éléments de réponse. Elle a porté sur un vaccin contre les infections à papillomavirus humains (HPV), le Gardasil®, administré en 3 injections à 42 personnes atteintes de dermatomyosite juvénile âgées de 9 à 20 ans et à 35 personnes indemnes de cette maladie. Tous les participants ont bénéficié d’un suivi spécifique d’un an. Durant cette période, la dermatomyosite est restée stable dans la plupart des cas, voire s’est améliorée (5 personnes). La majorité des participants a conservé le même traitement, 14 ont pu le réduire ou l’arrêter, alors qu’il a dû être augmenté chez 6 participants. Les effets indésirables apparus après les différentes injections du vaccin se sont avérés bénins (douleur et/ou gonflement locaux, maux de tête, fatigue...) et similaires dans les deux groupes de participants. L’efficacité de la vaccination, évaluée par la production d’anticorps anti-HPV16 et 18, a atteint 94% six mois après la troisième dose chez les participants atteints de dermatomyosite, y compris ceux sous traitement immunosuppresseurs. Ce résultat ne montre pas de différence significative avec le groupe contrôle. Il contredit le risque (théorique) de moindre efficacité de la vaccination dans les maladies auto-immunes traitées. En France, que l’on soit atteint ou non d’une maladie auto-immune, sous immunosuppresseurs ou pas, la vaccination contre les HPV était déjà recommandée chez les filles de 11 à 14 ans. À partir du 1er janvier 2021, elle le devient également chez les garçons du même âge !
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
Une étude prospective en vie réelle confirme la sécurité et l’efficacité du vaccin anti-HPV quadrivalent chez de jeunes patients atteints de dermatomyosite juvénile.
La dermatomyosite appartient à la famille des myopathies inflammatoires. Il s’agit d’une maladie auto-immune à expression musculaire et cutanée, associée à une vasculopathie. Chez l’enfant, son traitement de fond associe corticoïdes et immunosuppresseurs. Une équipe brésilienne a mené une étude prospective multicentrique incluant 42 patients atteints de dermatomyosite juvénile (DMJ), âgés de 9 à 20 ans, sans critère sélectif d’activité de la maladie ni de traitement, et 35 sujets contrôles. Tous ont reçu 3 doses de vaccins anti-papillomavirus humains (HPV) quadrivalent (Gardasil®), selon le schéma vaccinal en vigueur au Brésil en cas de maladie auto-immune. Aux termes d’un suivi jusqu’au 6ème mois après la 3e injection, les investigateurs concluent que :
- les effets indésirables apparus après la vaccination sont bénins (douleur au site d’injection, œdème local, maux de tête, fatigue...) et comparables dans les deux groupes, la seule différence significative concerne les nausées après la 1ère dose et les démangeaisons après la 3ème dose, plus fréquentes chez les patients atteints de dermatomyosite que dans le groupe contrôle ;
- l’activité de la dermatomyosite est restée stable chez la majorité des patients, 5 participants ayant même connu une amélioration significative pendant la durée du suivi (augmentation du Childhood Myositis Assessment Scale ou CMAS d’au moins 20%) ;
- la séropositivité anti-HPV16 et 18 n’affiche pas de différence statistique dans les deux groupes et elle atteint 94% après la 3eme dose de vaccin chez les participants atteints de dermatomyosite, même chez ceux sous immunosuppresseurs.Voir aussiDocuments numériques
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Titre : Myasthénie : le potentiel du rozanolixizumab reste à confirmer Type de document : Brève Auteurs : Marion S, Auteur Année de publication : 11/12/2020 Langues : Français (fre) Mots-clés : myasthenia gravis Lien associé : Lien vers la Brève du site AFM-Téléthon
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Les résultats définitifs de l’essai de phase II du rozanolixizumab dans la myasthénie auto-immune sont encourageants, mais pas totalement positifs non plus.
En développement, le rozanolixizumab ou UCB7665 bénéficie en Europe depuis avril 2020 du statut de médicament orphelin dans la myasthénie auto-immune. Il appartient à la famille des « anti-FcRn », des produits conçus pour reconnaitre et bloquer de façon spécifique les récepteurs néonataux Fc et ce faisant entrainer une réduction des auto-anticorps circulants dans le sang. Il fait actuellement l’objet dans 15 pays dont la France d’un essai clinique de phase III qui prévoit 240 participants, et de son extension.
Sur une petite population et une courte durée...
En amont, entre mai 2017 et août 2018, un essai de phase II a évalué la tolérance et l’efficacité du rozanolixizumab (à 4 ou 7 mg/kg) contre placebo chez 43 adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée modérée à sévère. Quarante-deux avaient des auto-anticorps anti-RACh,le 43e des anti-MuSK. Le candidat-médicament était administré une fois par semaine sous la peau (voie sous-cutanée) au cours d’une perfusion d’une durée d’environ 30 minutes. Le suivi des participants a duré au total un peu plus de 3 mois.
... un bilan en demi-teinte
Le critère principal de cet essai de phase II n’a pas été atteint : comparé au placebo, trois injections de rozanolixizumab n’améliorent pas de façon significative le score quantitatif de la myasthénie (QMG) au terme du premier mois de suivi. En revanche, l’évolution des scores des activités de la vie quotidienne (MG-ADL) et composite MG, critères secondaires de l’essai, est significativement meilleure sous rozanolixizumab que sous placebo. Autre résultat positif, le candidat-médicament a entrainé une diminution du taux d’auto-anticorps anti-RACh (jusqu’à 68%). Enfin, les données sur la tolérance sont plutôt rassurantes. L’effet indésirable le plus fréquent est le mal de tête, survenu durant le premier mois chez plus de la moitié (57%) des participants traités par 7m/kg de rozanolixizumab, contre 14% sous placebo.
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Brève publiée sur le site Internet de l'Institut de Myologie
Le rozanolixizumab démontre un certain potentiel thérapeutique dans la myasthénie auto-immune généralisée au cours d’un essai de phase II.
Le récepteur néonatal Fc (ou FcRn) préserve de la dégradation les immunoglobulines G, dont font partie les auto-anticorps produits dans la myasthénie auto-immune (anti-RACh, anti-MuSK...) et qui ciblent la jonction neuromusculaire. Une piste thérapeutique prometteuse dans cette pathologie consiste à bloquer les FcRn, de façon à réduire les taux d’auto-anticorps circulants. Plusieurs anti-FcRn sont à l’essai, à l’instar du rozanolixizumab (ou UCB7665).
Des résultats suffisants pour passer à la phase III
Les autorités de santé européennes lui ont attribué le statut de médicament orphelin dans la thrombopénie immune, puis dans la myasthénie auto-immune où un essai de phase IIa (NCT03052751) randomisé en double aveugle contre placebo avait débuté mi-2017. Ses 43 participants étaient âgés de plus de 18 ans et atteints de myasthénie auto-immune généralisée modérée à sévère, un seul avec auto-anticorps anti-MuSK, les autres avec des anti-RACh. La revue Neurology a publié les résultats définitifs de cet essai de phase II en novembre 2020. Ils montrent pour le groupe sous rozanolixizumab :
- une amélioration du score quantitatif QMG à J29 (critère principal de l’essai) mais non significative sur le plan statistique ;
- une amélioration significative des scores MGADL (-1.8 vs -0.4) et MG composite (-3.1 vs -1.2), les critères secondaires;
- une diminution du taux d’auto-anticorps anti-RACh jusqu’à - 68%, l’évolution des anti-MuSK n’a pas été évaluée (un seul participant concerné) ;
- une bonne tolérance du candidat-médicament dans l’ensemble, les maux de tête étant l’effet indésirable le plus fréquent, survenu chez 57% des participants sous 7mg/kg de rozanolixizumab, versus 14% des participants du groupe placebo.
Un essai de phase III (NCT03971422 ou MycarinGstudy) mené auprès de 240 participants dans 15 pays dont la France a débuté en juin 2019, suivi quatre mois plus tard par le démarrage de son extension (NCT04124965).Voir aussiDocuments numériques
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B_Myasth_Rozano phase 2_20201211Adobe Acrobat PDFAvis des lecteurs Aucun avis, ajoutez le vôtre !
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