Résumé :
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La dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss (EDMD) associe atteintes musculaires, rétractions tendineuses et cardiomyopathie dilatée (DCM) avec troubles rythmiques et/ou conductifs. La forme autosomique est due à des mutations du gène LMNA, codant les lamines NC, protéines de l'enveloppe nucléaire. Les mécanismes par lesquels des mutations dans ces protéines ubiquitaires conduisent à des défauts affectant uniquement le muscle strié sont mal connus. Pour étudier ces mécanismes, l'équipe a créé la souris KI_LmnadelK32 reproduisant une mutation associée à une EDMD sévère. Ma thèse vise à analyser le phénotype des souris LmnadelK32 hétérozygotes et à identifier les mécanismes physiopathologiques en jeu. Les souris hétérozygotes LmnadeIK32/+ n'ont pas d'atteinte musculaire squelettique. Elles présentent une DCM sans trouble rythmique/conductif, conduisant au décès entre l'âge de 250 et 500 jours. Le coeur présente une réduction de 50% des lamines NC chez les souris LmnadeIK321+ asymptomatiques malgré un niveau normal d'ARN Lmna. Étonnamment, chez les souris symptomatiques le niveau des lamines NC est similaire aux WT du même âge. Une partie des lamines mutantes est donc dégradée chez les souris asymptomatiques mais pas chez les souris symptomatiques. Dans le muscle squelettique, cependant, le niveau de lamines NC reste à 50% du niveau normal. Il existe donc un lien entre la quantité et/ou la proportion de lamines mutées et l'établissement de la DCM. L'étude du ratio lamine WT/lamine mutée par gel 20 est en cours. En parallèle, une étude du protéasome, réalisée en collaboration (L. Carrier, Hambourg), montre une modification d'activité de ce système chez nos souris. Par ailleurs, la voie ERK1 est activée chez les souris LmnadeIK321+ asymptomatiques uniquement. Le niveau d'activation est positivement corrélé à la fonction cardiaque. Il reste à déterminer si cette activation précoce est protectrice, s'inscrivant dans un processus" cardioprotecteur " ou si elle est délétère, induisant la DCM. Une étude transcriptomique par puce Microarray dans le coeur de souris asymptomatiques est aussi en cours pour étudier toutes les voies altérées par la mutation. Pour conclure, le modèle LmnadelK32 est le premier modèle muté dans le gène Lmna présentant un phénotype à l'état hétérozygote. Les souris développent une DCM sans atteinte musculaire squelettique. Les hypothèses à l'origine de cette DCM sont : 1) la mutation LmnadelK32, localisée dans le domaine de dimérisation, rend la lamine mutante instable et elle est dégradée. Cette diminution des lamines NC fragiliserait l'enveloppe nucléaire et le réseau nucléo-cytosquelettique, induisant des processus mécanosensibles compensateurs (activation de ERK1 ?). Ces derniers seraient insuffisants, n'évitant pas le développement de la DCM. 2) le protéasome est altéré, conduisant à l'accumulation de lamines mutantes. Ces dernières déstabiliseraient davantage la lamina et accroitrait la fragilité cellulaire, induisant la DCM.
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