Titre : | Amyotrophies spinales : rôle de SMN2 dans le phénotype |
Revue : | Bulletin Myoline, 68 |
Auteurs : | Cusin V |
Type de document : | Publication AFM |
Année de publication : | 2003 |
Pages : | p.2 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 ; corrélation génotype-phénotype ; exon ; gène SMN1 ; gène SMN2 ; phénotype |
Résumé : |
Texte intégral de l'article : La base moléculaire est la même dans les différentes formes d'ASI qui sont, en règle générale, liées au locus 5q13. Cette région chromosomique contenant le gène SMN est dupliquée en miroir : SMN1 se situe dans sa partie télomérique alors que SMN2 est localisé dans sa partie centromérique. Bien que SMN1 et SMN2 aient une homologie de séquence très élevée, SMN1 produit en majorité un transcrit complet alors que le transcrit majoritaire de SMN2 ne contient pas d'exon 7. SMN1 est absent chez 98% des patients atteints d'amyotrophie spinale. Le diagnostic moléculaire est basé sur la recherche de la délétion homozygote de l'exon 7 de SMN1. La perte de SMN1 dans les allèles est due soit à une délétion complète de SMN1 (pouvant, parfois, emporter aussi SMN2), soit à une conversion génique augmentant ainsi le nombre de SMN2. Ces mécanismes moléculaires surviennent de novo dans environ 2 % des cas. Par ailleurs, des mutations retrouvées, pour la plupart, dans les exons 3, 6, et 7 de SMN1 peuvent être en cause. Ainsi les patients dits hétérozygotes composites sont porteurs d'une délétion de SMN1 sur un chromosome et d'une mutation sur la seule copie SMN1 présente sur l'autre chromosome. Ce statut peut toucher toutes les formes d'amyotrophie spinale. Si le rôle de SMN1 est primordial et si la base moléculaire est la même dans toutes les formes d'amyotrophie spinale, le nombre de copies de SMN2 a un rôle important dans la détermination de la corrélation génotype/phénotype. SMN2, malgré l'épissage de l'exon 7, peut produire une fraction minoritaire de transcrit complet. Les souris-modèles privées de SMN1 et porteuses de plusieurs copies de SMN2 développent une forme plus tardive et moins grave de la maladie assimilée à un type III. Chez l'homme, la corrélation entre le nombre de copies SMN2 et les différents types d'amyotrophie spinale est évidente, mais elle n'est valable que pour les types extrêmes, une copie SMN2 correspondant à un phénotype de type I et quatre copies à un phénotype de type III voire IV. Une étude a mis en évidence que 81% des patients présentant quatre copies SMN2 sont atteints d'une amyotrophie spinale de type III. Cette même étude a montré que 91% des patients ayant deux copies SMN2 et 54% de ceux ayant trois copies SMN2 étaient atteints d'une forme de type II. De plus, cette corrélation est soumise à des exceptions, par exemple chez les hétérozygotes composites, les mutations ponctuelles peuvent affecter la fonctionnalité de la protéine. Il est probable que d'autres éléments (facteurs d'épissage, certaines protéines…) soient impliqués dans l'expression du phénotype. Dr. Veronica Cusin Centre de génétique, hôpital d'enfants du bocage, CHU de Dijon |
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