Titre : | Phénylbutyrate et rapamycine : un potentiel thérapeutique dans deux maladies neuromusculaires |
Revue : | Bulletin Myoline, 78 |
Auteurs : | Biard E |
Type de document : | Publication AFM |
Année de publication : | 06/2005 |
Pages : | p. 3 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | acide phénylbutyrique ; amyotrophie spinale proximale type 2 ; amyotrophie spinale proximale type 3 ; dermatomyosite ; essai clinique de phase 1 ; évaluation de la force musculaire ; expression génique ; faiblesse musculaire ; gène SMN2 ; maladie cutanée ; perspective thérapeutique ; prednisone ; sirolimus ; voie orale |
Résumé : |
Texte intégral de l'article : Résultat d'un essai ouvert chez des patients atteints d'amyotrophie spinale, le phénylbutyrate semble augmenter l'expression du gène SMN2 dans les leucocytes. La rapamycine administrée à une patiente atteinte de dermatomyosite, après échec du protocole thérapeutique habituel, a nettement amélioré les lésions cutanées et la faiblesse musculaire. Un essai préliminaire et une étude de cas dont les résultats restent à confirmer dans ces deux maladies neuromusculaires (MNM). L'amyotrophie spinale infantile (ASI) est liée à la perte du gène SMN1 (gène fonctionnel de survie du motoneurone). Tous les patients possèdent une ou plusieurs copies du gène SMN2. Ces deux gènes codent la protéine SMN mais, à cause de l'épissage alternatif, le niveau de protéine fonctionnelle produite par SMN2 est insuffisant à protéger de la maladie. Le phénotype est variable et inversement corrélé à la quantité de protéine SMN fonctionnelle. Une des stratégies thérapeutiques consiste à augmenter l'expression du gène SMN2 et ainsi la quantité de SMN fonctionnelle. In vitro, le phénylbutyrate augmente l'expression de SMN2. ASI : essai clinique préliminaire Une étude clinique ouverte, menée par une équipe italienne, a montré que le phénylbutyrate augmentait l'expression du gène SMN2 dans les leucocytes de patients atteints d'ASI(1). Six patients ont été inclus dans cet essai préliminaire, quatre présentaient une ASI de type II et deux étaient atteints d'un type III. Tous avaient trois copies du gène SMN2. Le phénylbutyrate (TriButyrate®) a été administré, par voie orale, à la dose de 500mg/kg/j en six prises (toutes les 4 heures) pendant sept jours. L'analyse de l'ARN messager de SMN a montré une augmentation nette des niveaux des transcrits de SMN " pleine longueur " chez tous les patients. Globalement, le phénylbutyrate a été bien toléré. Une amélioration de la force musculaire (FM) a été observée pour l'ensemble du groupe des patients. Les mesures individuelles, effectuées chez quatre patients, ont mis en évidence une amélioration de la FM nette chez l'un, moins prononcée chez deux autres et aucun changement chez le dernier. Cependant, le bénéfice clinique observé pourrait être lié à l'effet placebo. Dermatomyosite : nouvel immunosuppresseur La corticothérapie (à forte dose) constitue le traitement de première intention des dermatomyosites (DM). Une résistance, une intolérance ou une dépendance aux corticoïdes peut se développer. Une association à des agents immunosuppresseurs est alors utilisée en seconde intention. Une équipe américaine a rapporté l'effet bénéfique d'un immunosuppresseur (développé récemment), la rapamycine (sirolimus)(2) chez une femme de 43 ans atteinte de DM(3). Celle-ci a été traitée par prednisone à laquelle ont été associés différents agents immunosuppresseurs (hydroxychloroquine, methotrexate, mycophenolate mofetil). Seule une amélioration initiale des symptômes (faiblesse musculaire et dermatite) a été observée sous prednisone à haute dose (60 à 80mg/j). Par contre, la patiente a développé des effets secondaires notables (syndrome cushingoïde, hyperglycémie et hypertension artérielle). L'association prednisone/immunosuppresseurs n'ayant pas été concluante, il a été administré de la rapamycine à la dose de 5mg/j pendant deux semaines, de 2mg/j pendant la quinzaine suivante et enfin de 1mg/j en prises discontinues pendant trois mois. Les lésions cutanées et la faiblesse musculaire ont été considérablement améliorées. Par ailleurs, la dose de prednisone a pu être diminuée (5mg/jour) sans reprise des symptômes. Ces résultats suggèrent un potentiel thérapeutique de la rapamycine dans la dermatomyosite. (1) C. Brahe et coll., European Journal of Human Genetics, 2005, 13(2) : 256-9 (2) molécule inhibitrice de la synthèse d'interleukine 2 par les lymphocytes T et ayant des propriétés anti-cancéreuses. (3) U. Nadiminti et coll., 2005, Journal of the American Academy of Dermatology, 52(2) : S17-9 |
Voir aussi : |
Documents numériques (1)
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