Titre : | Dystrophie musculaire de Duchenne ; Essai de phase II aux USA pour la molécule PTC124 |
Revue : | Bulletin Myoline, 88 |
Auteurs : | Brignol TN ; Toursel T |
Type de document : | Publication AFM |
Année de publication : | 01/2007 |
Pages : | p.1 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | ataluren ; créatine kinase ; critère d'inclusion ; dystrophie musculaire de Duchenne ; effet indésirable ; enfant ; essai clinique de phase 2 ; essai multicentrique ; Etats-Unis ; médicament orphelin ; mucoviscidose ; mutation non-sens ; posologie ; saut d'exon |
Résumé : |
Texte intégral de l'article Le PTC 124 est une nouvelle molécule de la société de biotechnologie PTC Therapeutics (Premature Termination Codon) dans le New Jersey (USA). Compatible avec une administration orale, elle corrigerait l'effet des mutations non-sens. Elle est à l'étude chez des patients atteints de Dystrophie musculaire de Duchenne et de mucoviscidose concernés par ce type de mutations. La molécule en question Le PTC 124 est une nouvelle classe de médicament. Cette molécule permet aux ribosomes de passer les codons stop prématurés induits par des mutations non-sens, mais ne permet pas le " saut " des codons stop normaux. L'approche est similaire à celle de la gentamicine, mais la molécule PTC 124 agit différemment sur le ribosome que la gentamicine et n'a aucun effet antibiotique. Le PTC 124 a obtenu le statut de médicament orphelin aux Etats-Unis pour le traitement de la mucoviscidose. Il est à l'étude pour le traitement d'autres maladies génétiques concernées par les mutations non-sens. Cinq à 15% des maladies génétiques pourraient être dues à des mutations non-sens : myopathie de Duchenne (DMD), mucoviscidose, amyotrophies spinales, hémophilie, neurofibromatose, rétinite pigmentaire, maladies lysosomales, etc.). Selon les bases de données génétiques, près de 10% des DMD sont concernés par des mutations non-sens. L'administration du PTC 124 ne nécessite pas le recours à un vecteur viral ou un matériel génétique étranger à l'organisme. Le PTC 124 est présenté sous forme de poudre aromatisée à la vanille. La poudre, administrée en fonction du poids corporel, peut être mélangée dans l'eau, du jus de fruit ou du lait pour être consommée par le patient. Des volontaires sains ayant reçu le PTC 124 en administration unique (150 ou 200 mg/kg) ont présenté des effets secondaires bénins et transitoires, ayant persisté de quelques minutes à quelques heures après la prise du médicament. Ils comportaient nausées, vomissements, diarrhée, céphalées ou vertiges. L'administration de doses plus faibles allant jusqu'à 50 mg/kg, deux fois par jour, pendant 14 jours n'a entraîné aucun symptôme clinique. Toutefois, une augmentation modérée du taux d'enzymes hépatiques a été observée chez certains sujets. Elle n'a pas nécessité l'arrêt du traitement et s'est normalisée après la fin de l'étude. Principales critères d'inclusion Les essais multicentriques de phase II chez des enfants atteints de DMD ou de mucoviscidose sont en cours aux Etats-Unis. Les centres d'investigations sont des centres hospitaliers universitaires, choisis pour leur expertise dans les pathologies concernées. L'essai DMD inclut des garçons âgés au moins de 5 ans. Le diagnostic de DMD est basé sur un taux élevé de CPK et une expression diminuée de la dystrophine à la biopsie. La mutation non-sens est confirmée par un seul centre (Université de l'Utah - Salt Lake City). Le patient doit avoir des fonctions hépatique et rénale normales. Si le patient est sous corticothérapie, elle doit être stabilisée depuis au moins 3 mois. Il ne doit pas être non plus traité par la gentamycine pendant au moins 3 mois avant la date d'inclusion. Dans les premiers essais DMD, l'inclusion se faisait chez les patients ayant encore gardé la marche. Après l'analyse intermédiaire montrant la bonne tolérance du produit, l'inclusion de patients ayant perdu la marche est acceptée. Doses utilisées Fin 2005, trois essais de phase II (deux aux USA et un en Israël) ont débuté pour la mucoviscidose. L'inclusion à ces essais est terminée. Deux nouveaux essais de phase II dans la mucoviscidose vont être mis en place : l'un en France chez des patients plus âgés, l'autre en Israël pour évaluer la molécule sur une plus longue durée de traitement. Pour la DMD, un essai de phase II est réalisé aux USA et la période d'inclusion est terminée. La molécule PTC 124 a été administrée pendant 28 jours, 3 fois /jour. Concernant la DMD, pour commencer, 6 patients ont été traités à la plus faible dose (4mg/kg, 4 mg/kg et 8 mg/kg), puis 20 autres patients ont été traités à une dose plus élevée (10 mg/kg, 10 mg/kg et 20 mg/kg). Le produit est pris 30 minutes après le repas : par exemple à 7h (après le petit déjeuner), 13h (après le déjeuner), 19h (après le dîner). Dans la DMD, une nouvelle étude de phase II a débuté en décembre 2006, avec un amendement au protocole. Pour cet essai, douze enfants DMD n'ayant pas participé aux études précédentes ont été recrutés dans trois centres (1). L'administration de PTC 124 est faite 3 fois/jour, à des doses plus élevées : 20 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg. Des résultats encourageants Les résultats préliminaires chez les 26 premiers patients DMD ont été présentés en octobre 2006. L'expression de la dystrophine pleine longueur dans les myocytes est dose-dépendante. La réduction du taux de CPK pendant le traitement est statistiquement significative. Bien qu'il n'y ait pas de questionnaire pour collecter les symptômes liés à la DMD, de nombreux parents et enseignants ont rapporté une amélioration sur les plans activités et endurance chez les enfants pendant la période du traitement. Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté. Les effets secondaires comportaient douleur/inconfort abdominal(e), diarrhée et ecchymoses bénignes au niveau de la peau. Des vomissements ont été observés lors d'anesthésies pour biopsies musculaires. Lorsque le PTC 124 est administré 3 fois/jour, à dose faible comme à dose plus élevée, pendant 28 jours, sa concentration utile dans le sang était atteinte dès le premier jour et maintenue jusqu'au 28e jour. Toutefois, le taux sérique de PTC 124 chez les patients DMD est moins important que celui trouvé chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu le PTC 124 aux mêmes doses. Si les résultats des essais en cours sont bons, des essais de phase III seront envisagés et de nouveaux essais pourraient aussi être envisagés pour d'autres pathologies. TNB, TT (1) Children's Hospital of Philadelphia (Pensylvania) Cincinnati Children's Hospital Medical Center (Ohio) University of Utah, Salt Lake City (Utah) Pour plus d'information, consulter : - le site internet de la FDA en rentrant comme mot-clé "PTC 124" - le site de PTC site de PTC Therapeutics |
Lien associé : | http://www.ptcbio.com/ |
Voir aussi : |
Documents numériques (1)
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