Résumé :
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SOX10 est un facteur de transcription de la famille SOX, caractérisé par un domaine de liaison de l'ADN similaire au domaine HMG (high-mobility group) du facteur de détermination du sexe SRY (SOX = SRY box). SOX10 est exprimé dans les cellules de crête neurale au moment de leur émergence, puis son expression est maintenue dans les dérivés de crête neurale contribuant à former les ganglions sensoriels, sympathiques et entériques, les mélanocytes, et certaines cellules gliales du système nerveux central et périphérique. Des mutations hétérozygotes du gène SOX10 sont à l'origine du syndrome de Waardenburg de type IV (WS4), associant les signes cliniques de la maladie de Hirschsprung (mégacôlon aganglionnaire congénital)) et du syndrome de Wardenburg (défauts pigmentaires et surdité). L'observation chez certains patients WS4 d'un phénotype neurologique périphérique et/ou central a amené la définition du syndrome PCWH, pour "Peripheral demyelinating neuropathy, Central dysmyelinating leukodystrophy, Waardenburg syndrome and Hirschsprung disease". Nous avons par ailleurs démontré l'implication de mutations de SOX10 dans des cas de pseudo-obstruction intestinale chronique associée à certains phénotypes du syndrome de Waardenburg. Des gènes cibles de SOX10 ont été identifiés dans chacun des lignages où il est exprimé. Dans ce contexte, nous avons identifié le gène GJB1, codant la connexine 32, comme une cible transcriptionnelle de SOX10 dans les cellules de Schwann et avons montré que des mutations affectant un site de liaison de SOX10 sur le promoteur de GJB1 sont à l'origine des défauts de régulation de ce gène dans plusieurs cas de maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l'X (CMTX). La réalisation d'un crible double hybride nous a permis de révéler un aspect insoupçonné de la régulation de SOX10 : la sumoylation. Cette modification post-traductionnelle hautement dynamique de la protéine SOX10 module sa capacité transcriptionnelle, permettant ainsi une régulation fine de sa fonction, en accord avec les multiples rôles attribués à ce facteur. L'ensemble de ces travaux permet de mieux comprendre le rôle joué par SOX10 au cours du développement et dans la physiopathologie de maladies telles que le WS4 ou le syndrome PCWH.
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