Résumé :
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La thérapie génique somatique est en passe de devenir une réalité. La méthodologie utilisée à ce jour pour assurer le transfert génique repose sur l'utilisation de rétrovirus. Malheureusement, le transfert génique par ces virus nécessite des cellules en division, ce qui limite considérablement le champ d'application. Nous avons développé une autre stratégie reposant sur l'utilisation d'adénovirus défectifs pour la réplication. Nous avons pu montrer qu'il est possible de transférer efficacement et durablement des gènes dans des organes constitués de cellules se divisant lentement ou pas du tout. Le transfert de gènes est assuré cette fois par injection directe du virus recombinant. Nous avons pu établir pour la première fois la faisabilité d'une correction génique d'un déficit enzymatique. Des souris, déficientes en ornithine transcarbamylase (OTC), une enzyme du cycle de l'urée, ont vu leur métabolisme hépatique corrigé à la suite d'une inoculation par voie générale d'un adénovirus recombinant portant l'ADNc de l'OTC. Nous avons pu montrer que la néosynthèse d'OTC s'accompagne d'une correction de l'ensemble des phénotypes liés au déficit. Nous avons ensuite cherché à transférer des gènes dans l'épithélium pulmonaire pour lequel l'adénovirus a un tropisme naturel. Le clonage récent du gène CFTR dont la déficience est responsable de la mucoviscidose nous a fourni l'opportunité attendue. Nous avons construit un adénovirus recombinant portant l'ADNc CFTR humain et démontré son activité en culture cellulaire et in vivo chez le cotton rat. Des expériences ont également permis d'identifier les types cellulaires de l'épithélium bronchique humain qui sont des cibles pour l'adénovirus. L'efficacité de notre construction AD-CFTR à corriger le flux ionique chez des patients atteints de mucoviscidose est en cours d'évaluation. D'autres applications thérapeutiques chez l'homme sont maintenant envisageables à très court terme. Elles passeront par des améliorations de vecteurs afin d'en diminuer la diffusion accidentelle et l'immunoréactivité.
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