Abstract:
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Les myopathies centronucléaires (CNM) sont des maladies congénitales rares caractérisées par l'apparition d'une hypotonie associée à la présence de fibres musculaires à noyaux anormalement centraux, sans que cela ne soit corrélé à processus de régénération excessif. Les CNM sont classiquement divisées en trois classes selon leur mode de transmission, leur sévérité et l'âge d'apparition de la maladie. La forme la plus sévère est néonatale, liée au chromosome X et due à des mutations dans MTM1 codant pour une phosphatase à phosphoinositides, la myotubularine (myopathie myotubulaire, XLMTM). La forme la plus légère apparaît à l'âge adulte. Elle est autosomique dominante (ADCNM) et causée dans la majorité des cas par des mutations dans le gène de la dynamine 2, une GTPase impliquée dans le remodelage des membranes. La forme intermédiaire apparait à l'enfance et est autosomique récessive. Nous avons identifié des mutations homozygotes dans le gène de l'amphiphysine 2, aussi appelé BIN1, dans cinq familles atteintes de cette forme. Bien que la myotubularine, BIN1 et la dynamine 2 soient exprimées de façon ubiquitaire, les mutations trouvées dans ces gènes induisent un phénotype musculaire. BIN1 se localise au niveau des tubules-T, et nous avons observé des anomalies de localisation des marqueurs de la biogenèse et de l'organisation des tubules-T dans le muscle de patients possédant une mutation du gène BIN1. Nous nous intéressons donc au rôle de BIN1 et de la dynamine 2 au cours de la biogenèse et de l'organisation de ces structures dans le muscle squelettique sain. Les résultats préliminaires indiquent que BIN1 co-localise avec des marqueurs du système sarcotubulaire dans le muscle squelettique murin alors que la DNM2 serait présente à la ligne-Z. Concernant la physiopathologie de la maladie, nous observons une localisation anormale de DHPR, RYR et SERCA, trois marqueurs de la triade et du réticulum, dans notre modèle souris délétée du gène MTM1. Certaines fibres musculaires présentent également des agrégats de ces marqueurs vers leur centre. Nous analysons et comparons également les trois formes des CNM à partir de biopsies musculaires de patients afin de déterminer un mécanisme commun. Nous étudions ainsi pour chaque forme l'organisation sarcotubulaire et la localisation des trois protéines impliquées. Nos résultats suggèrent que bien que l'organisation des marqueurs de la triade et des protéines BIN1 et DNM2 soient affectée dans tous les cas, des spécificités apparaissent selon chacune des formes.
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