Title: | Saut d'exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne : essai de tolérance réussi |
Journal : | Bulletin Myoline, 94 |
Material Type: | AFM Publication |
Publication Date: | 01/2008 |
Size: | p. 3 |
Languages: | French |
Keywords : | adverse side effects ; anterior tibial muscles ; antisense oligonucleotides ; children ; drug tolerance ; Duchenne muscular dystrophy ; dystrophin ; exon skipping ; gene expression ; intramuscular injection ; muscle biopsies ; muscle fibers ; phase 1 clinical trials |
Abstract: |
Texte intégral de l'article Récemment publiés, les résultats de l’essai de phase I mené par la société néerlandaise Prosensa montrent qu’une injection intramusculaire d’oligonucléotides anti-sens (PRO051) est bien tolérée et qu’elle induit une restauration locale de la synthèse de dystrophine. Chez les 4 enfants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne inclus dans l’essai, la majorité des fibres musculaires de la zone traitée exprimaient la dystrophine à un taux compris entre 3 % et 12 % comparé à la normale. Les résultats du premier essai clinique de phase I de saut d’exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) viennent d’être publiés(1). Mené par la société de biotechnologie Prosensa avec le Centre médical de l’Université de Leiden, cet essai en ouvert visait à évaluer la faisabilité et la tolérance d’une injection intramusculaire du PRO051 chez 4 patients atteints de DMD. Le PRO051 est un oligonucléotide anti-sens synthétique capable de sauter l’exon 51 du gène de la dystrophine chez l’homme. En théorie, le PRO051 pourrait ainsi corriger la mutation de 16% des patients atteints de DMD. En pratique Les principaux critères d’inclusion de l’essai étaient un âge compris entre 8 et 16 ans, l’absence de détection de dystrophine dans une biopsie musculaire, une réponse positive au PRO051 in vitro (vérifi ée sur des cultures de cellules des patients) et une proportion de tissu fibreux et adipeux inférieur ou égal à 50% dans le muscle traité. Quatre patients atteints de DMD et âgés de 10 à 13 ans ont ainsi participé à l’étude. Le premier patient âgé de 10 ans présentait une délétion de l’exon 50, le deuxième et le troisième âgés de 13 ans avaient respectivement une délétion 48-50 et une délétion 49-50, le quatrième âgé de 11 ans portait une délétion de l’exon 52. L’injection d’oligonucléotides anti-sens a été réalisée dans le muscle tibial selon trois directions (en triangle), au niveau de quatre sites sur 1,5 cm. Au total, 800µl (4x200µl) de PRO051 ont été injectés en une fois dans le muscle tibial antérieur des 4 patients. Les principaux critères d’évaluation étaient la tolérance au PRO051 et l’effi cacité du saut de l’exon 51 (au niveau de l’ARN messager et de l’expression de la dystrophine). Un examen médical complet (incluant la mesure des signes vitaux, une électrocardiographie et de nombreuses analyses biologiques) a été effectué chez tous les patients avant l’injection puis 2 heures, 1 jour et 28 jours après. Une biopsie musculaire de la zone injectée a été effectuée 4 semaines après l’administration du PRO051. Enfin, la force musculaire du muscle du tibial antérieur a été évaluée avant l’injection et 28 jours après, par l’échelle du MRC (Medical Research Council) bien qu’aucun effet bénéfi que n’était attendu vu la nature locale de l’injection. Résultats positifs Le traitement a été bien toléré par les quatre patients bien qu’ils aient tous ressenti au moins un effet secondaire à un moment ou à un autre de l’essai : douleur locale modérée au site d’injection, douleur modérée à moyenne suite à la biopsie musculaire, symptômes grippaux ou diarrhée. Les analyses effectuées sur les biopsies musculaires ont montré que la majorité des fi bres musculaires de la zone traitée (entre 64 et 97% suivant les patients) exprimaient la quasi-dystrophine (forme tronquée mais fonctionnelle de la dystrophine issue du saut d’exon). Son niveau d’expression variait entre 3 et 12% par rapport à la quantité normale de dystrophine dans des fibres musculaires saines (biopsie musculaire contrôle). Par contre, quand les chercheurs ont comparé le niveau de quasidystrophine, non plus à la quantité de dystrophine dans un muscle sain, mais au taux de laminine alpha2 (protéine musculaire non affectée dans la DMD) dans les mêmes fibres musculaires malades, les ratios obtenus variaient de 17% à 35%. L’injection extrêmement localisée de PRO051 n’a pas permis de mettre en évidence une augmentation de la force musculaire du muscle entier. Après le succès de ce premier essai de phase I, un deuxième essai de phase I/II est déjà en préparation. Il visera à tester la sécurité du traitement avec un mode d’administration non plus intramusculaire (localisé) mais par voie sous-cutanée, permettant d’étendre sa distribution au corps entier et ainsi d’atteindre un plus grand nombre de muscles. (1) van Deutekom et coll. N Engl J Med. 2007 Dec 27 ;357(26) : 2677-86 |
See also : |
E-copies (1)
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