Title: | Pathologie moléculaire du complexe des sarcoglycanes |
Authors: | Piccolo F, Author |
Material Type: | Thesis |
Publication Date: | 1997 |
Size: | 130 p |
Languages: | French |
Keywords : | alpha-sarcoglycan ; beta-sarcoglycan ; delta-sarcoglycan ; diagnosis ; diseases classifications ; etiology ; gamma-sarcoglycan ; genetic counseling ; genetic mutations ; limb girdle muscular dystrophy ; molecular genetics ; nucleotide sequences ; prenatal diagnosis ; research advances ; research prospects ; sarcoglycan-sarcospan complex ; sarcoglycanopathy ; sarcoglycans ; SGCA gene ; SGCB gene ; SGCD gene ; SGCG gene ; skeletal muscle |
Abstract: |
Le modèle actuel du complexe des glycoprotéines associées à la dystrophine (DAG) comprend deux unités. La première, celle des dystroglycanes (DG), traverse le sarcolemme pour lier la dystrophine intracellulaire aux protéines de la matrice extracellulaire, via la mérosine. La deuxième, celle des sarcoglycanes (SG) est composée de quatre protéines structurelles (alpha- beta- gamma- delta-SG) dont la fonction biologique reste à élucider.
La découverte en 1992 d'un effondrement de l'adhaline (ensuite rebaptisée alpha-SG) dans certaines dystrophies musculaires à transmission autosomique récessive retrouvées au Maghreb, a attiré l'attention sur la pathologie des protéines du complexe SG. Ma contribution a consisté à analyser les défauts responsables des "adhalinopathies". Celles-ci sont soit primaires, dues à des mutations dans le gène de l'alpha-SG, soit secondaires, dues à des mutations dans l'un des autres gènes du complexe (beta-, gamma-, delta-SG). Je me suis plus particulièrement attachée à la pathologie moléculaire des alpha-sarcoglycanopathies. J'ai contribué à la détermination de la structure du gène pour permettre l'analyse des malades au niveau génomique et la validation du rôle de ce gène dans les LGMD2D. L'étude d'un grand nombre de familles a révélé un spectre de mutations très variable (28 mutations différentes, 83% faux sens et 17% nulles) ainsi qu'une récurrence frappante de certaines mutations faux sens. Des corrélations entre le génotype et le phénotype des malades ont pu être mises en évidence : les mutations nulles sont invariablement associées à un tableau clinique grave, les mutations faux sens peuvent entrainer des situations variées allant de la forme la plus grave à la plus bénigne. L'ensemble des données sur la nature des mutations, leur position protéique et la sévérité des signes cliniques contribue à élucider les interactions entre les protéines du complexe SG. En ce qui concerne les gamma-sarcoglycanopathies, mon apport a consisté à élargir le spectre des mutations répertoriées dans ce gène chez des malades non Maghrébins et en particulier à découvrir un effet fondateur pour la mutation gamma-C283Y chez les Tsiganes d'Europe de l'Ouest et de l'Est. L'analyse des haplotypes associés à cette mutation permet de définir la filiation de ce groupe endogame et d'estimer sur des bases moléculaires la date de migration hors de l'Inde. Ces résultats ont un double impact : (i) la mise en œuvre d'une stratégie raisonnée pour le diagnostic moléculaire des dystrophies musculaires autosomiques récessives, condition préalable pour le conseil génétique, (ii) la compréhension du déterminisme du processus dystrophique pour une approche thérapeutique future. |
Type de thèse : | Thèse |