Titre : | La myostatine : une cible thérapeutique potentielle pour les myopathies centronucléaires : Myostatin: a potential therapeutic target in centronuclear myopathies |
Partie : | 13 |
Auteurs : | Arnould D, Auteur ; Durieux AC, Auteur |
Type de document : | Article |
Editeur : | EDP Sciences, 06/2016 |
Pages : | p. 91-93 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | fonction musculaire ; force musculaire ; masse musculaire ; myopathie centronucléaire autosomique dominante ; myostatine ; souris modèle |
Résumé : |
L’unique modèle murin reproduisant la myopathie centronucléaire autosomique dominante associé à une mutation du gène dynamine-2 (KI-dnm2R465W/+) reproduit la plupart des signes cliniques observés chez l’Homme, notamment une atrophie et une perte de force musculaire. La myostatine (MSTN) est un régulateur négatif majeur du muscle strié squelettique. Nous faisons l’hypothèse que l’inactivation de la mstn pourrait limiter la perte de masse et de force musculaire chez la souris KI. Afin de valider cette hypothèse, nous avons généré une souris doublement mutée (KIKO) par croisement entre souris KI et souris inactivée pour la mstn (KO-mstn). Les animaux sont suivis durant 12 mois. La force musculaire et la motricité ont significativement été altérées chez la souris KI à 1 mois. Une perte significative de masse et du volume musculaire (microIRM) a été observée à partir de 2 mois. Entre 2 et 12 mois, tous ces paramètres restent en dessous des valeurs contrôles. En comparaison de la souris KI, la souris KIKO présente une augmentation de la force musculaire ainsi qu’une capacité motrice moins affectée. De plus, la masse et le volume musculaire ont été augmentés dès l’âge de 1 mois. Les analyses moléculaires montrent que l’inactivation de la mstn entraîne une augmentation du niveau d’expression de différentes protéines impliquées dans la voie IGF1/Akt/mTOR, mais aussi une diminution du niveau d’expression de différents acteurs de la voie de dégradation ubiquitine-protéasome. L’inactivation de la mstn montre une amélioration de la masse et de la fonction musculaire chez la souris KI. À l’avenir, nous souhaitons intervenir après la mise en place de la pathologie, par injection d’une drogue anti-mstn permettant de piéger la molécule.
The unique mouse model for autosomal dominant centronuclear myopathy (KI-dnm2R465W/+), associated to mutation of the dynamin-2 gene (dnm2) reproduces some of the human clinical features, notably muscle atrophy and weakness. Myostatin (MSTN), is a master negative regulator of skeletal muscle mass. We hypothesized that inactivation of mstn could limit muscle atrophy and weakness reported in the KI mouse. To validate this, we intercrossed KI mice with mice inactivated for mstn (KO-mstn) to generate a double mutated lineage (KIKO mice). Animals were followed during 12 months. Muscle force, and locomotor activity were significantly altered in 1 month-old KI mice. A significant loss of muscle mass and volume (microRMI) was observed in KI mice from 2 months of age. From 2 to 12 months, all these parameters remained below of control values. When compared to KI mice, KIKO mice presented an increase of muscle grip strength and less affected motor skills. In agreement with these data, muscle mass and volume were increased at all ages. Molecular analyzes showed that inactivation of mstn allowed for an increase of several proteins involved in the IGF1/Akt/mTOR pathway, but also a down regulation of several factors involved in the ubiquitin- proteasome pathway. Overall, we demonstrated that inactivation of mstn improves muscle mass and function of KI mice. These results are very promising since genetic inactivation of mstn shows a real benefit for KI mice. The perspective to this work is to evaluate the efficiency of an anti-mstn based pharmacological approach to restore muscle function after the establishment of the disease. |
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Pubmed / DOI : | DOI : 10.1051/myolog/201613018 |
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