Résumé :
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HDAC6 est une histone déacétylase hautement conservée, principalement cytoplasmique. Contrairement à d'autres désacétylases, HDAC6 a une spécificité de substrat unique pour les protéines non-histones . Outre les domaines de désacétylation, HDAC6 contient également un domaine de liaison à l'ubiquitine, qui relie HDAC6 de la voie ubiquitine/protéasome. L’atrophie du muscle squelettique est une condition sévère de perte progressive de masse musculaire au cours de certaines maladies telles le cancer, le diabète, le SIDA ou également immobilisations prolongées. Le contrôle de la masse musculaire est sous la dépendance d’un équilibre entre les processus anaboliques et cataboliques. L’atrophie se caractérise par une augmentation substantielle de la dégradation des protéines par le système ubiquitine-protéasome, causée par l'expression d'une série de gènes spécifiques, les atrogènes. Un des atrogènes induits plus spectaculaire est le muscle spécifique de l'ubiquitine ligase E3 MAFbx/Atrogin-1, qui prend soin de la dégradation de MyoD et de eIF3-f. La dégradation de ces deux protéines inhibe l'expression de gènes et la traduction myotrophique empêchant le remplacement de protéines dégradées. Récemment, nous avons identifié l’Histone Déacétylase 6 (HDAC6) comme un nouvel atrogène. L’expression de HDAC6 augmente au cours de l’atrophie musculaire, à la fois chez la souris et l’homme, à travers un mécanisme FOXO3 -dépendante. La déplétion de cet enzyme in vivo (électroporation de l’shRNA contre HDAC6 dans des muscles squelettiques de souris ou analyse de souris invalidées pour ce gène) protège contre l’atrophie. De plus, l’inhibition de HDAC6 après déclenchement de l’atrophie peut aussi atténuer le phénotype. Lors de la caractérisation du mécanisme d’action de HDAC6, nous avons montré que HDAC6 interagit avec MAFbx et qu'elle est nécessaire pour l’ubiquitination de MyoD par MAFbx. Nos résultats montrent que la surexpression d’un mutant MyoD résistant à la dégradation par MAFbx protège contre l’atrophie provoqué par la dénervation. De plus, certaines données préliminaires indiquent une implication de HDAC6 dans la dégradation de eIF3-f et dans le processus de autophagie dans le tissu musculaire, révélant un double rôle de HDAC6 dans le muscle squelettique. Ces preuves suggèrent que HDAC6 représente potentiellement une cible utile pour des traitements curatifs.
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