Titre : | Etude des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de la dystrophie myotonique de type 1 à l'aide de cellules souches embryonnaires humaines porteuses de la mutation causale |
Auteurs : | Marteyn A, Auteur |
Type de document : | Thèse/Mémoire |
Année de publication : | 2010 |
Pages : | 212 p |
Langues: | Français |
Mots-clés : | ARN messager ; cellule souche embryonnaire ; cellule souche pluripotente induite ; culture cellulaire ; différenciation cellulaire ; dystrophie myotonique de type 1 ; étude transversale ; modèle animal ; modèle cellulaire ; motoneurone ; néomycine |
Résumé : |
Parmi leurs applications prometteuses, les cellules souches pluripotentes humaines présentent un potentiel inestimable pour améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de maladies monogéniques. Cette application est dans un premier temps devenue possible grâce à l’utilisation de lignées de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) porteuses de mutation causale de maladie monogénique, obtenues au cours d’un diagnostic pré-implantatoire, puis dans un second temps par la reprogrammation des cellules somatiques en cellules souches pluripotentes (iPS).
Dans le cadre de la validation de ce concept, nous avons démontré que des lignées de CSEh porteuses de la mutation causale de la dystrophie myotonique de type 1 (DM1), ainsi que leurs progénies neurales et mésodermiques, exprimaient des défauts moléculaires caractéristiques de la pathologie. Par l’intermédiaire d’une étude transcriptomique comparative, nous avons identifié une liste de biomarqueurs pouvant être considérés comme une nouvelle signature moléculaire de la DM1. Parmi ces derniers, nous avons montré que l’anomalie d’expression de certains gènes de la famille SLITRK était à l’origine des défauts d’arborisation neuritique mis en évidence dans des cellules motoneuronales dérivées des CSEh mutées, et que ces cellules peuvent interagir avec leur cible musculaire. Parallèlement, nous avons identifié un facteur de transcription à domaine Krab dont l’expression est fortement altérée dans la DM1 et qui semble être impliqué dans les défauts de régénération musculaire associé à la DM1. En conclusion, l’ensemble de ce travail vise à étendre la sphère d’utilisation des CSE humaines à des fins thérapeutiques en définissant leur capacité à modéliser une maladie génétique de façon suffisamment précise pour permettre d’élaborer des biothérapies spécifiquement liées aux mécanismes moléculaires mis en jeu. (résumé de l'auteur) |
Type de thèse : | Thèse de Doctorat |