Titre : | Antisense oligonucleotide-induced exon skipping restores dystrophin expression in vitro in a canine model of DMD |
Revue : | Gene therapy, 13, 19 |
Auteurs : | McClorey G ; Moulton HM ; Iversen PL ; Fletcher S ; Wilton SD |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2006 |
Pages : | p. 1373-1381 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | chien grmd ; chien modèle ; culture cellulaire ; dystrophie musculaire de Becker ; dystrophie musculaire de Duchenne ; dystrophine ; gène DMD ; génétique moléculaire ; in vitro ; morpholino ; mutation génétique ; myoblaste ; saut d'exon ; souris mdx |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 27/11/2006 - Saut d’exon réussi in vitro dans un modèle canin de dystrophinopathie. La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire due à des mutations dans le gène de la dystrophine. Il a été montré que, par la technique du saut d’exon*, l’expression de la dystrophine était restaurée chez la souris mdx (modèle animal de la DMD) et dans des lignées cellulaires humaines (myoblastes) atteintes de la maladie. Dans une étude publiée en octobre 2006, une équipe australienne a restauré l’expression de la dystrophine par saut d’exon dans des cellules en culture provenant de chiens GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy). Ces chiens sont des modèles de la DMD plus proches de la maladie humaine que celle de la souris mdx, à la fois par leur taille et par l’évolution clinique beaucoup plus sévère de leur pathologie. De plus, le rétablissement du cadre de lecture au niveau de l’ARN messager chez le chien GRMD nécessite de sauter plusieurs exons, comme cela devra sans doute être le cas en pathologie humaine. Les auteurs ont testé trois oligonucléotides anti-sens différents et les ont introduits dans des cultures de cellules musculaires (myoblastes) provenant de chiens GRMD. Le composé PMO-Peps (phosphorodiamidate morpholinos oligomers conjugués à des peptides) a permis d’induire un saut d’exon efficace et stable, entraînant des niveaux d'expression élevés de dystrophine dans les cellules musculaires. Aucun effet secondaire n’a été noté. Cette étude apporte la preuve de principe que l’approche du saut d’exon par oligonucléotides anti-sens peut être utilisée comme thérapie de la DMD chez un modèle plus proche de l’homme comme le chien GRMD. C’est une nouvelle étape de franchie vers le développement d’essais cliniques sur l’homme. * Dans environ 65% des cas de DMD, la mutation entraîne un décalage du cadre de lecture aboutissant à un arrêt prématuré de la transcription et à la synthèse d’une protéine non fonctionnelle. Le saut d’exon a pour objectif de supprimer la partie du gène portant la mutation afin de rétablir le cadre de lecture et de permettre à la cellule de fabriquer une dystrophine plus courte mais fonctionnelle. Pour induire un saut d’exon, les chercheurs utilisent des petites molécules d’ARN intitulées « oligonucléotides anti-sens ». |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16724091&query_hl=8&itool=pubmed_docsum |