Titre : | An IRF8-binding promoter variant and AIRE control CHRNA1 promiscuous expression in thymus |
Revue : | Nature, 448, 7156 |
Auteurs : | Giraud M ; Taubert R ; Vandiedonck C ; Ke X ; Lévi-Strauss M ; Pagani F ; Baralle FE ; Eymard B ; Tranchant C ; Gajdos P ; Vincent A ; Willcox N ; Beeson D ; Kyewski B ; Garchon HJ |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2007 |
Pages : | p. 934-937 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | allèle ; ARN messager ; facteur de transcription ; France ; gène CHRNA ; génétique moléculaire ; in vitro ; interféron ; lymphocyte T ; METHODOLOGIE ; muscle squelettique ; myasthénie auto-immune ; promoteur (génétique) ; protéine AIRE ; récepteur cholinergique ; Royaume-Uni ; système immunitaire ; thymus |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 10/08/2007 - Identification de facteurs génétiques influençant l’expression thymique d’un auto-antigène et le développement de la myasthénie auto-immune Dans les maladies auto-immunes telles que la myasthénie, le système immunitaire se dérègle et attaque des composants de l’organisme auquel il appartient. En temps normal, des mécanismes globalement qualifiés de tolérance permettent d’éviter cette auto-agressivité du système immunitaire. Dans ce contexte, la très grande majorité des lymphocytes T qui reconnaissent des antigènes du soi (auto-antigènes) sont éliminés durant leur maturation dans le thymus par le mécanisme de tolérance dite centrale. L'expression "promiscuitaire" dans les cellules épithéliales du thymus d’auto-antigènes normalement spécifiquement exprimés dans les tissus et organes non lymphoïdes est un élément indispensable à ce mécanisme de tolérance centrale. On sait aussi que le régulateur auto-immun AIRE (pour autoimmune regulator) est une protéine nucléaire cruciale pour la tolérance centrale car il contrôle en partie l'expression thymique de différents auto-antigènes. Mais le mode d’action de AIRE et plus généralement les mécanismes moléculaires de l’expression promiscuitaire thymique ne sont pas encore connus. Dans le cadre d'une étude publiée en août 2007 et partiellement financée par l'AFM avec les dons du téléthon, une équipe de chercheurs français de l’Inserm, collaborant avec trois équipes européennes (allemande, anglaise et italienne) a identifié les mécanismes contrôlant l'expression du gène d'un auto-antigène particulier : le gène CHRNA1 qui code la sous-unité alpha du récepteur musculaire de l'acétylcholine (RACh), la cible principale des auto-anticorps pathologiques dans la myasthénie auto-immune. En utilisant différentes techniques génomiques et moléculaires, les auteurs ont identifié un variant bi-allélique dans le promoteur du gène CHRNA1 qui est associé à un début précoce de la myasthénie dans deux populations indépendantes de patients, l’une en France (180 patients de l'Institut de Myologie) et l’autre au Royaume-Uni (150 patients). Ce variant bi-allélique empêche la liaison du promoteur de CHRNA1 avec le facteur de transcription IRF8 (facteur 8 de régulation de l'interféron) et supprime l'activité du promoteur de CHRNA1 dans les cellules épithéliales thymiques. Des expériences supplémentaires ont montré que l'expression du gène CHRNA1 dans les cellules épithéliales thymiques était à la fois sous le contrôle du variant bi allélique de son promoteur et sous le contrôle de AIRE. Cette étude montre une double régulation de l'expression thymique de l'auto-antigène CHRNA1 et souligne l'importance de la tolérance centrale dans la protection contre les maladies auto-immunes. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment le variant allélique influe sur le commencement de la myasthénie. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17687331&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum |