Titre : | Wild-type PABPN1 is anti-apoptotic and reduces toxicity of the oculopharyngeal muscular dystrophy mutation |
Revue : | Human molecular genetics, 17, 8 |
Auteurs : | Davies JE ; Sarkar S ; Rubinsztein DC |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2008 |
Pages : | p. 1097-1108 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | apoptose ; biopsie musculaire ; culture cellulaire ; dystrophie musculaire oculopharyngée ; génétique moléculaire ; histochimie ; immunocytochimie ; muscle squelettique ; mutation génétique ; protéine PABPN1 ; répétition de triplet GCG ; souris modèle |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 20/03/2008 - Nouvelle stratégie thérapeutique dans la DMOP : la protéine PABPN1 normale protège les cellules contre l’apopotose La dystrophie musculaire oculo-pharyngée (DMOP) est une maladie autosomique dominante lentement évolutive débutant à l’âge adulte, au-delà de la cinquantaine. Elle est caractérisée par des difficultés de déglutition, une chute des paupières (ptosis), et le cas échéant par un déficit des muscles proximaux. Cette pathologie est due à une anomalie particulière dans le gène de la PABPN1 (poly(A)-binding protein nuclear 1). Il s’agit d’une expansion d’un triplet de nucléotides GCG (codant l’acide aminé alanine), aboutissant à expansion d’alanine (polyalanine) dans la protéine PABPN1. La protéine mutante anormale s’accumule dans le noyau, entraînant la formation d’agrégats de filaments intranucléaires (ou inclusions) dans les cellules musculaires squelettiques. Ces agrégats sont toxiques pour les cellules qui meurent progressivement d’apoptose. Dans une étude publiée en janvier 2008, une équipe américaine a montré que la surexpression (expression supérieure à la normale) de la PABPN1 normale réduit la toxicité liée à la PABPN1 mutante à la fois dans des modèles cellulaires et dans les souris modèles de la DMOP. Les chercheurs ont découvert que la PABPN1 normale est en fait capable de protéger des cellules en culture contre l’apoptose*. Par contre, lorsque la PABPN1 normale est absente, les cellules en culture sont plus sensibles à l’apoptose. Des expériences complémentaires ont permis d’identifier le mécanisme moléculaire par lequel la PABPN1 normale protège les cellules de l’apoptose : elle provoque la surexpression d’un facteur antiapoptotique connu appelé XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis). En outre, les souris modèles de DMOP présentent un niveau anormalement faible de XIAP. Ces résultats fournissent une nouvelle explication moléculaire à la DMOP et ouvre une nouvelle voie thérapeutique dans cette maladie. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18178579?ordinalpos=4&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum |